5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptik ATC Kodu: N03AX14

Etki Mekanizması

Levetirasetam’ın etki mekanizması hala tam olarak açıklanamamakta ve mevcut antiepileptik ilaçların etki mekanizmasından farklı görülmektedir. İn vitro ve in vivo deneyler, levetirasetamın temel hücre özelliklerini ve normal nörotransmisyonu değiştirmediğini göstermektedir.

İn vitro çalışmalar levetirasetam’ın intranoral Ca+2duzeylerini, N tipi Ca+2 akımını kısmi olarak inhibe ederek ve intranoral depolardan Ca+2 salınımını azaltarak etkilediğini göstermiştir. Ek olarak, çinko ve (3-karbolinler ile indüklenen GABA ve glisinle düzenlenen akımlardaki azalmayı kısmen tersine çevirmektedir. Ayrıca in vitro çalışmalar levetirasetamın kemirgenlerin beyin dokusunda spesifik bir bölgeye bağlandığını göstermiştir. Bu bağlanma bölgesi veziküllerin birleşmesi ve nörotransmitter ekzositozu ile ilgili olduğuna inanılan sinaptik vezikül proteini 2A’dır. Fare odyojenik epilepsi modelinde, levetirasetam ve ilişkili analoglan, sinaptik vezikül proteini 2A’ya dereceli bağlanma afıniteleri ile nöbete karsı koruma güçleri arasında ilişki gösterirler. Bu bulgular, levetirasetam ve sinaptik vezikül proteini 2A arasındaki etkileşimin, tıbbi ürünün antiepileptik etki mekanizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Farmakodinamik Etkiler

Levetirasetamın çeşitli hayvan modellerinde, prokonvülzan etkisi olmaksızın, parsiyel ve primer jeneralize epilepsi nöbetlerine karşı korunmayı arttırdığı gösterilmiştir. İlacın primer metaboliti aktif değildir. İnsanlarda, hem parsiyel, hem de jeneralize epilepsilerdeki (epileptiform boşalım / fotoparoksismal yanıt) etkinliği ile levetirasetamın farmakolojik profilinin geniş spektrumu doğrulanmıştır.

Klinik Deneyim

4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parüyel başlangıçlı nöbetlerin ek tedavisinde:___

Erişkinlerde, iki eşit dozda, günde toplam 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg uygulanan levetirasetamın etkinliği, tedavi suresi 18 haftaya kadar olan 3 çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. Sabit doz uygulandığında (12/14 hafta) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma görülen hastaların yüzdesinin 1000 mg, 2000 mg veya 3000 mg levetirasetam alan hastalarda, sırasıyla, %27.7, %31.6, %41.3 ve plasebo alanlarda %12.6 olduğu toplu analizde belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda (4-16 yaş) levetirasetamın etkinliği, 198 hastanın katıldığı, 14 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada saptanmıştır. Bu çalışmada hastalar sabit 60 mg/kg/gün (günde iki dozda) levetirasetam almıştır.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %44.6’sında ve plasebo alan hastaların %19,6’sında, parsiyel başlangıçlı nöbetlerin haftalık sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma olduğu saptanmıştır. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %11.4’ü en az 6 ay ve %7.2’si en az 1 yıl nöbetsizliğe ulaşmıştır.

Yeni epilepsi tanısı konan 16 yaşın üstündeki hastalarda ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi:

Levetirasetam monoterapisinin etkinliği; yeni veya yakın zamanda epilepsi tanısı konan 16 yaş veya üstü, 576 hastada, karbamazepin kontrollü salıma (CR) karşı, çift kör, paralel grup non- inferiority (eşit-etkinlik) çalışması ile saptanmıştır. Çalışmaya sadece uyarılmamış parsiyel başlangıçlı nöbetleri veya jeneralize tonik-klonik nöbetleri olan hastalar alınmıştır.

Hastalar ya 400-1200 mg/gün karbamazepin-CR veya 1000-3000 mg/gün levetirasetama randomize edilmiş, tedavi, yanıta bağlı olarak 121 haftaya kadar sürdürülmüştür.

Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %73.0’unde ve karbamazepin-CR ile tedavi edilen hastaların %72.8’inde altı ay nöbetsizliğe ulaşılmıştır. Tedaviler arasında ayarlanmış mutlak fark %0.2’dir (%95 GA:-7.8 8.2). Deneklerin yarısından fazlası 12 ay nöbetsiz kalmıştır (levetirasetam ve karbamazepin-CR alan deneklerin sırasıyla %56.6’sı ve %58.5’i).

Klinik uygulamayı yansıtan bir çalışmada, levetirasetam ile ek-tedaviye yanıt veren sınırlı sayıda hastada (69 erişkin hastanın 36’sında) eş zamanlı uygulanan antiepileptikler kesilmiştir.

Juvenil miyoklonik epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda miyoklonik nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki hastalarda yapılan 16 haftalık, çift koör, plasebo kontrollü bir çalışma ile saptanmıştır. Hastaların büyük çoğunluğunda juvenil miyoklonik epilepsi vardı.

Bu çalışmada uygulanan levetirasetam dozu iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün’dür.
Levetirasetam ile tedavi edilen hastaların %58.3’ünde ve plasebo alan hastaların %23.3’ünde miyoklonik nöbetlerde, haftalık en az %50 azalma görülmüştür. Devam eden uzun süreli tedavide, hastaların %28.6’sı en az 6 ayı ve %21.0’i en az 1 yılı miyoklonik nöbetsiz geçirmiştir.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaşın üstündeki adölesan ve erişkinlerde primer jeneraliz tonik klonik nöbetlerin ek tedavisinde:

Levetirasetamın etkinliği, farklı sendromlarda (juvenil miyoklonik epilepsi, juvenil absans epilepsi, çocukluk çağı absans epilepsisi veya uyanırken Grand Mal nöbetler ile seyreden epilepsi) primer jeneralize tonik klonik (PJTK) nöbetlerle seyreden idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin, adölesan ve sınırlı sayıdaki çocukta yapılan 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü çalışma ile saptanmıştır. Bu çalışmada levetirasetam dozu, adölesan ve erişkinler için iki eşit doza bölünen toplam 3000 mg/gün veya çocuklar için iki eşit doza bölünen toplam

60 mg/kg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Çözünürlüğü ve permeabilitesi yüksek bir madde olan levetirasetam farmakokinetik profili doğrusal ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktüfr-

Tekrarlanan dozlarda, ilacın klerensinde bir değişiklik olmaz. İlacın farmakokinetik profili sağlıklı gönüllüler ile epilepsili hastalar arasında karşılaştırılabilir düzeydedir. Tam ve doğrusal gastrointestinal emilimi sayesinde, levetirasetam plazma düzeyi, mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle, plazma seviyesindeki takibine gerek yoktur.
Erişkinlerde ve çocuklarda tükürük ve plazma konsantrasyonları arasında belirgin bir bağlantı olduğu görülmektedir (Oral çözeltinin alınmasından 4 saat sonra ve oral tablet için tükürük/plazma konsantrasyonları oranlan 1 İle 1.7 arasındadır).

Erişkinler ve adolesanlar

Emilim:

Levetirasetam oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan hızla emilir ve biyoyararlanıım % 100’e yakındır. Doruk plazma konsantrasyonlarına
(Cmaics) 1,3 saat sonra ulaşır. iki gün boyunca günde iki uygulamanın ardından kararlı duruma geçilmiştir.

1000 mg’Iık tek dozun ve günde iki defa tekrarlanan 1000 mg’lık dozun uygulanmasını takiben saptanan doruk konsantrasyonlan (Cmaks) sırasıyla 31 ve 43 jag/mL’dir. Emilimi dozdan bağımsızdır ve gıdadan değişmez.

Dağılım:

İnsanlarda doku dağılımına ait bir bilgi bulunmamaktadır. Levetirasetam ve primer metaboliti (asetamit grubunun enzimatik hidrolizi ile oluşan karboksilik asit metaboliti; diğer ismi ile ucb L057), plazma proteinlerine % 10’dan düşük oranda bağlanır. Dağılım hacmi yaklaşık olarak 0,5¬ 0,7 1/kg’dır (toplam vücut su hacmine yakın bir değerdir).

Bivotransformasvon:

Levetirasetam, insanlarda yaygın bir biçimde metabolize olmamaktadır. Majör metabolik yolağı (dozun % 24’ü), asetamid grubunun enzimatik hidrolizidir. Primer metaboliti ucb L057’nin açığa çıkanlmasında, İnsan karaciğer sitokrom P450 izoformlan rol oynamamaktadır. Asetamid grubunun hidrolizi, kan hücreleri dahil çok sayıda dokuda ölçülebilir düzeydedir. Ucb L057İ farmakolojik olarak aktif değildir.

Aynca iki minör metaboliti tanımlanmıştır. Biri, pirolidin halkasının hidroksilasyonu (dozun % 1,6’şı) ve diğeri ise pirolidin halkasının açılması (dozun % 0,9’u) ile elde edilmiştir. Diğer tanımlanmamış bileşikler sadece dozun % 0,6’sını oluşturmaktadır.

İn vivo levetirasetam veya primer metaboliti için enantiyometrik bir dönüşüm kanıtlanmamıştır.

Levetirasetamın ve primer metabolitinin, majör insan karaciğer sitokrom P450 izoformlannın (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 1A2), glukuronil transferaz (UGT1A1 ve UGT1A6) ve epoksid hidroksilaz aktivitelerini inhibe etmediği in vitro gösterilmiştir. Ayrıca levetirasetam, valproik asidin in vitro glukuronidasyonunu etkilemez. Levetirasetam, insan karaciğer hücre kültürlerinde CYP1A2, SULT1E1 VEYA UGTIA1 aktİvitesine çok az etkili veya hiç etkili değildir. Levetirasetam CYP2B6 ve CYP3A4’un hafif indüksiyonuna neden olmuştur. In vitro veriler ve oral kontraseptifler, digoksin ve varfarinle ilgili in vivo etkileşim verileri, anlamlı ölçüde bir enzim indüksiyonun in vivo olarak beklenmediğini göstermektedir.

Bu nedenle levetirasetamın diğer ilaçlarla ya da diğer ilaçların levetirasetam ile etkileşimi beklenmemektedir.

Eliminasvon:

Plazmadaki yanlanma ömrü, yetişkinlerde 7±1 saat olup doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalarla değişmemektedir. Ortalama toplam vücut klerensi 0,96 mL/dakika/kg’dır. Verilen dozun % 95’i vücuttan idrar yoluyla atılır (yaklaşık olarak dozun % 93’ü 48 saat içinde atılır).
Verilen dozun % 66’sı değişmeden idrar yoluyla atılır. Dozun sadece % 0,3’ü dışkı yoluyla atılır.

Levetirasetam ve birincil metabolitin idrar yoluyla kümülatif atılımı, ilk 48 saat boyunca sırasıyla dozun % 66 ve % 24’üne tekabül eder.

Levetirasetam ve ucb L057’nin renal klerensi sırasıyla 0,6 ve 4,2 mlVdakİka/kg’ dır. Bu durum levetirasetamın glomerüler filtrasyon ve sonrasında tübüler reabsoıpsiyon ile; birincil metabolitinin de glomerüler filtrasyona ek olarak aktif tübüler sekresyon ile atıldığını göstermektedir. Levetirasetam eliminasyonu kreatinin klerensi İle İlişkilidir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Çözünürlüğü ve permeabilitei yüksek bir madde olan Levetirasetam’ın farmakokinetik profili lineer ve zamandan bağımsız olup, bireysel ya da bireyler arası değişkenliği düşüktür. Tam ve lineer emilimi sayesinde, Levetirasetam’m plazma seviyesi mg/kg vücut ağırlığı ile ifade edilen oral dozundan öngörülebilir. Bu nedenle plazam seviyesi takibine gerek yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik popülasyon:

Yaşlılarda yanlanma ömrü, bu popülasyondaki böbrek fonksiyonlarının azalmasına bağlı olarak % 40 artmakta ve 10-11 saate çıkmaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

6-12 yaştaki epileptik çocuklara 20 mg/kg tek oral doz verilmesini takiben, levetirasetamın yanlanma ömrü 6 saat olmuştur. İlacın görünen vücut ağırlığına göre ayarlanan klerensi epileptik yetişkinlere göre % 30 daha yüksektir.

4-12 yaştaki epileptik çocuklara 20 ila 60 mg/kg/gün tekrarlanan oral dozlann verilmesini takiben, levetirasetam gastrointestinal sistemden hızla emilir. Doruk plazma konsantrasyonuna 0,5 ila 1,0 saat sonra ulaşır. Eğrinin altındaki alan ve doruk plazma konsantrasyonlan için doz orantılı ve doğrusal artışlar gözlenmiştir. Eliminasyon yan ömrü yaklaşık 5 saattir. Vücut klerensi

1,1 mL/dakika/kg’dır.

Böbrek /Karaciğer Yetmezliği:

Hem levetirasetam hem de onun birincil metabolitinin vücut klerensi, kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Bu nedenle orta ve şiddetli böbrek yetmezliğine sahip hastalarda, kreatinin klerensi baz alınarak levetirasetamın günlük doz ayanmn yapılması tavsiye edilmektedir.

Anürik son devre böbrek yetmezliğine sahip erişkin hastalarda yanlanma ömrü interdialik ve intradialitik periyodlar boyunca sırasıyla yaklaşık 25 ve 3,1 saat’tir. Tipik 4 saatlik bir diyalizde levetirasetamın fraksiyonel uzaklaştınlması %51 ’dir.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliğine sahip hastalarda levetirasetamın klerensi ile ilgili bir değişiklik yoktur. Ağır karaciğer yetmezliğine sahip hastalann çoğunda, eş zamanlı böbrek yetmezliğine bağlı olarak levetirasetam klerensi, %50’den fazla bir azalma gösterilmiştir. (Bkz-, Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve karsinojenisite çalışmaları temelindeki klinik öncesi veriler, insana özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Klinik çalışmalarda görülmeyen ancak sıçanlarda ve daha az oranda farelerde görülen istenmeyen etkiler, klinikte geçerlilik olasılığı olan ve insanlardakine yakın ilaca maruz bırakma düzeylerinde ortaya çıkan karaciğer değişiklikleri, ağırlık artışı, sentrilobuler hipertrofı, yağlı infiltrasyon ve plazmada karaciğer enzimlerinin artısı gibi uyum yanıtını gösteren etkilerdir.

Sıçanlarda 400, 1200 ve 3600 mg/kg/gün dozlarında 2 embriyo-fotal gelişim (EFD) çalışması yapılmıştır. 3600 mg/kg/gün’de 2 EFD çalışmasından sadece birinde fotal ağırlıkta hafif bir düşme ve bununla ilişkili olarak iskelet yapı değişkenlikleri/minör anomalilerde artış meydana gelmiştir. Embriyomortalite üzerine bir etkisi yoktur ve malformasyon görülme sıklığında bir artış olmamıştır. NOAEL ( Hiç Advers Etkinin Gözlenmediği Düzey) hamile dişi sıçanlar için 3600mg/kg/gün (mg/nT bazında İnsanlarda önerilen maksimum dozun 12 katı) ve fetüsler için 1200mg/kg/gün ’ dür.

Sıçanlarda, 200, 600, 800,1200 ve 1800 mg/kg/gün’lük dozları kapsayan 4 embriyo-fotal gelişim çalışması yapılmıştır. 1800mg/kg/gün doz seviyesinde, belirgin bir matemal toksisite ve fotal ağırlıkta bir düşüşü indüklemiştir. Bu da, kardiyovaskuler/iskelet yapı anomalileri olan fetuslann görülme sıklığında bir artış ile ilişkilendirilir. NOAEL, dişiler için <200mg/kg/gün, fetüsler için 200mg/kg/gün’dür (mg/ m2 bazında insanlarda önerilen maksimum doza eşit).

70, 350 ve 1800 mg/kg/gün levetirasetam dozları ile sıçanlarda peri- ve post-natal gelişim çalışması yapılmıştır. NOAEL, F0 dişileri için ve sütten kesiünceye dek Fİ yavrusunun yaşaması, büyümesi ve gelişmesi için > 1800 mg/kg/gün’dür (mg/m2 bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6 katı).

Sıçanlar ve köpeklerdeki neonatal ve juvenil hayvan çalışmalarında, 1800 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda (mg/m“ bazında insanlarda önerilen maksimum dozun 6-17 katma tekabül eden) hayvanların standart gelişim veya olgunlaşma son noktalarının hiçbirinde, herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.