Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıda belirtildiği üzere tadalafil ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve C_maks değerlerine kıyasla,tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve C_maks’ı %22 oranında artırmıştır. Bir CYP3A4,CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörü ritonavir (günde iki kez 200mg), C_maks değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) iki katartırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da, sakinavir gibi diğer proteazinhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurt suyu gibi diğer CYP3A4inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazma konsantrasyonunu artırmasıbeklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuç olarak, bölüm 4.8’de listelenen adversreaksiyonların insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimlerinin görülmeolasılığı vardır.

Sitokrom P450 indüklevicileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafil EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılin etkililiğini azalttığıtahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir. Fenobarbital, fenitoin vekarbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyiciler tadalafılin plazma konsantrasyonlarınıdüşürebilmektedir.

Tadalafilin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri Nitratlar

Klinik çalışmalarda, tadalafılin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara LEX uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil ve değişik zamanlarda 0.4 mg dil altınitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre, ilaç etkileşimi 24 saatten uzun süredesonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artık tespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bunedenle herhangi bir LEX dozu reçete edilmiş ve yaşamı tehdit eden bir durumda nitratuygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü bir hastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce enson LEX dozundan sonra en az 48 saat geçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibidurumlarda, nitratlar sadece yakın medikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ileuygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahil)

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafılin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, en az 12 saat devameder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir (bkz.bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikleyaşlılarda tadalafil kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalı vekademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafılin, antihipertansif tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri (amlodipin),anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjik reseptör blokörler(metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptör blokörler (değişik tip vedozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörlerile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif tıbbi ürünlerin üzerinde çalışılmıştır. Tadalafılin(20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörler ve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde 10mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinik olarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğerklinik farmakoloji çalışmasında tadalafil (20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombineedilerek çalışılmıştır. Birden fazla antihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncıdeğişimlerinin, kan basıncı kontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bubakımdan, kan basınçları iyi kontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklıgönüllülerde görülenle benzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olangönüllülerde, her ne kadar düşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ilebağlantılı olmasa da daha fazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif tıbbi ürünlerin almaktaolan hastalarda tadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörlerharicinde - yukarı bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarakönemsizdir. Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif tıbbi ürünler ile ya datek başına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancakhastalara, antihipertansif tıbbi ürünleri ile birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası birdüşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

5-alfa redüktaz inhibitörleri (ARI)

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafille birlikte kullanılan 5 mg finasteridin, plasebo artı 5 mg flnasteridle karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir advers reaksiyontanımlanmamıştır. Ancak, tadalafılin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARI’ler) etkilerinideğerlendiren resmi ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazlarla birliktetadalafılin kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn, teofilin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofilin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır. Görülen tekfarmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etki küçük olsa da ve buçalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, bu tıbbi ürünler birlikte kullanılırken bu durumundikkate alınması gerekir.

Etinil estradiol ve terbutalin

Tadalafılin, etinilestradiolün oral biyoyararlanımında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oral uygulamasıyla dagörülmesi beklenebilir.

Alkol

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saat sonra tadalafılkonsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkol absorpsiyonunu maksimize edecekşekilde verilmiştir (gece alkol alanından 2 saat sonrasına kadar yemek yemeden). Tadalafıl (20 mg),alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındaki düşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kgağırlığındaki bir erkekte, %40’lık alkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel başdönmesi ve ortostatik hipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafıl daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ileuygulandığı zaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alanındaki ilebenzer sıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafıl (10 mg)ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafılin, CYP450 izofonnları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalar tadalafılin,CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzere CYP450izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn, R-varfarin)

Tadalafıl, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombin süresinde de birdeğişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafıl, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir. Antidiyabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik tıbbi ürünlerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

LEX pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.