5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Ürolojikler. Erektil disfonksiyonda kullanılan ilaçlar.

ATC kodu: G04BE08

Etki mekanizması

Tadalafıl, siklik guanozin monofosfat (cGMP)’a spesifik fosfodiesteraz tip 5 (PDE5)’in seçici ve geri-dönüşümlü inhibitörüdür. Cinsel uyarı, lokal nitrik oksit şahmına sebep olduğunda, tadalafılinPDE5 inhibisyonu, korpus kavemozumda cGMP seviyelerinde artışa neden olur. Bu, düz kaslarıngevşemesi ve penil dokuya kan dolması, dolayısıyla da ereksiyon ile sonuçlanır. Cinsel uyarıolmadığı zaman tadalafılin hiçbir etkisi yoktur.

Farmakodinamik etkiler

in vitro çalışmalar, tadalafılin, PDE5’in seçici bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. PDE5, korpus kavemozum düz kasında, damarlara ve iç organlara ait düz kaslarda, çizgili kaslarda, trombositlerde,böbreklerde, akciğerde ve beyincikte bulunan bir enzimdir. Tadalafıl, PDE5 üzerinde diğerfosfodiesterazlara göre daha etkilidir. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp, beyin, kan damarları,karaciğer ve diğer organlarda bulunan PDEİ, PDE2 ve PDE4 enzimlerine kıyasla 10,000 kattandaha fazladır. Tadalafılin PDE5 üzerine etkisi, kalp ve kan damarlarında bulunan bir enzim olanPDE3’ten 10,000 kattan daha fazladır. PDE3’e kıyasla, PDE5’in seçiciliği önemlidir çünkü PDE3,kardiyak kontraktilite ile ilgili bir enzimdir. Buna ilave olarak tadalafılin PDE5 üzerine etkisi,retinada bulunan ve fototransdüksiyondan sorumlu olan bir enzim olan PDEö’dan yaklaşık 700 katdaha fazladır. Tadalafıl aynı zamanda, PDE5 üzerine PDE7’den PDElO’a kadar olan enzimlerdenyaklaşık 10,000 kattan daha fazla etkilidir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

1054 hastayla yapılan ve ilişki öncesi kullanılan tadalafıle yanıt periyodunun araştırıldığı üç klinik çalışmanın sonuçlarına göre; tadalafılin başarılı cinsel ilişki ve ereksiyon sağlayıcı etkisi, plaseboyagöre anlamlı olarak, doz alımından sonra en erken 16 dakika içinde başlamış ve 36 saat boyuncadevam etmiştir.

Plasebo alan gönüllülerle kıyaslandığında, tadalafıl uygulanan sağlıklı gönüllülerin sırt üstü yatar pozisyonda ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimum azalma sırasıyla1.6/0.8 mm Hg) ve ayakta ölçülen sistolik ve diyastolik kan basınçlarında (ortalama maksimumazalma sırasıyla 0.2/4.6 mm Hg) belirgin bir fark olmazken, nabızda da anlamlı değişim olmamıştır.Tadalafılin görme üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, Famsworth-Munsell 100-huetesti kullanılarak renk ayrımında (mavi/yeşil) bir bozukluk olmadığı saptanmıştır. Bu bulgu,tadalafılin PDE5’e kıyasla PDEö’ya afınitesinin düşük olması ile uyumludur. Tüm klinikçalışmalarda, renk görme değişiklikleri ile ilgili raporlar çok seyrektir (< %0.1).

Günlük olarak uygulanan tadalafıl 10 mg (6 aylık bir çalışma) ve 20 mg’ın (6 aylık ve 9 aylık olmak üzere iki çalışma) spermatogenez üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek amacıyla, erkeklerüzerinde üç ayrı çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaların ikisinde, tadalafıl tedavisi ile ilişkili olaraksperm sayısı ve konsantrasyonunda klinik olarak anlamlı olmayan düşüşler gözlenmiştir. Bu etkiler,motilite, morfoloji ve folikül stimüle edici hormonlar gibi diğer parametrelerdeki değişimler ileilişkili değildir. ¹

Spinal kord hasarlı ve erektil disfonksiyonlu 186 hasta (142 tadalafil, 44 plasebo) ile yapılan 12 haftalık bir çalışmada, hasta başına başarılı cinsel birleşme girişimi ortalaması plaseboda %17 iken,tadalafil 10 mg veya 20 mg ile tedavi edilen hastalarda tadalafil erektil fonksiyonu %48 oranındaanlamlı derecede iyileşmiştir (ilişki öncesi, esnek doz).

5.2 Farnıakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Tadalafil, oral uygulamadan sonra hızla emilir ve gözlenen maksimum ortalama plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ilaç alındıktan ortalama 2 saat sonra ulaşılır. Oral ilaç alımı sonrasındatadalafilin mutlak biyoyararlanımı tespit edilmemiştir.

Tadalafilin emilim hız ve miktarı, yiyeceklerden etkilenmez; dolayısıyla LEX aç ya da tok kama alınabilir. İlaç alım zamanının (sabah ya da akşam) emilim hızı ya da miktarı üzerinde klinik olarakanlamlı bir etkisi yoktur.

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi tadalafilin dokulara dağıldığını gösterecek şekilde yaklaşık 63 litredir. Terapötik konsantrasyonlarda, plazmadaki tadalafilin %94’ü proteinlere bağlıdır. Protein bağlaması,böbrek fonksiyonu bozukluğundan etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerin semeninde uygulanandozun % 0.0005’inden azı görünmüştür.

Bivotransformasyon:

Tadalafil esas olarak, sitokrom P450 (CYP) 3A4 izoformu tarafından metabolize edilir. Dolaşıma katılan en temel metaboliti metilkatekol glukronittir. Bu metabolit, PDE5 üzerinde tadalafilden en az13,000 kat daha az etkilidir. Dolayısıyla, tespit edilen metabolit konsantrasyonlarında klinik olarakaktif olması beklenmez.

Eliminasvon:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil için ortalama oral klerens 2.5 L/sa ve ortalama yarı ömür 17.5 saattir. Tadalafil esas olarak inaktif metabolitler halinde, büyük ölçüde feçesle (dozun yaklaşık % 61’i) vedaha az oranda idrarla (dozun yaklaşık % 36’sı) atılmaktadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sağlıklı gönüllülerde tadalafil farmakokinetiği, zaman ve doz yönünden lineerdir. 2.5 ila 20 mg doz aralığında maruziyet (EAA), doz ile orantısal olarak artmaktadır. Günde tek doz uygulaması ile 5gün içinde kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır.

Erektil disfonksiyona sahip hastalarda, popülasyon yaklaşımı ile belirlenen farnıakokinetik, erektil disfonksiyona sahip olmayan gönüllülerdeki farnıakokinetik ile benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65 yaş ve üzeri) tadalafilin oral klerensi, 19-45 yaş arasındaki sağlıklı gönüllülere göre daha düşük olmuş ve bu, tadalafilin maruziyetinde (EAA) %25’lik bir artışlasonuçlanmıştır. Yaşa bağlı olarak ortaya çıkan bu etki, klinik olarak anlamlı değildir ve herhangi birdoz ayarlaması gerektirmemektedir.

Böbrek yetmezliği:

Tek-doz tadalafil (5-20 mg) kullanılarak gerçekleştirilen klinik farmakoloji çalışmalarında, hafif (kreatinin klerensi 51 ila 80 ml/dak) veya orta ciddiyette (kreatinin klerensi 31 ila 50 ml/dak) böbrekbozukluğu bulunan gönüllülerde ve son-aşama böbrek hastalığı olan diyalize giren gönüllülerdetadalafil maruziyeti (EAA), yaklaşık iki katma çıkmıştır. Hemodiyaliz hastalarında C_maks değerleri,sağlıklı gönüllülerinkinden %41 daha fazla olmuştur. Hemodiyalizin tadalafil eliminasyonunakatkısı ihmal edilebilir düzeydedir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ve orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A ve B) tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülere 10 mg’lık doz uygulandığındaki ile benzerdir. Şiddetlikaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), tadalafilin güvenliliği ile ilgili kısıtlıklinik veri mevcuttur. Eğer LEX reçete edilmişse, hastaya ilacı reçete eden hekim tarafındandetaylı bir yarar/risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Diyabetli hastalar:

Diyabetli hastalarda tadalafil maruziyeti (EAA), sağlıklı gönüllülerin EAA değerlerinden yaklaşık %19 daha düşüktür. Bu fark, doz ayarlaması yapılmasını gerektirmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olarak insanlara yönelik özel birtehlike ortaya koymamaktadır.

Günde 1000 mg/kg’a kadar olan tadalafil dozlarında ilaç uygulanmış olan sıçan ya da farelerde, teratojenisite, embriyotoksisite veya fötotoksisiteye dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır. Sıçanlarüzerinde yapılmış olan bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, hiçbir etkinin gözlenmediğidoz günde 30 mg/kg olmuştur. Gebe sıçanda, bu dozdaki hesaplanmış serbest ilaç için EAA,insanlar için 20 mg dozunda görülen EAA’nın yaklaşık 18 katı kadardır.

Erkek ve dişi sıçanlarda hiçbir fertilite bozukluğu görülmemiştir. 6-12 ay boyunca, günde 25mg/kg (tek bir 20 mg’lık doz verilen insanlardaki maruziyetin en az 3 katı fazla maruziyetle [3.7-18.6aralığı] sonuçlanacak şekilde) ve üzeri dozlarda tadalafil verilen köpeklerin bazılarındaspermatogenezde azalmayla sonuçlanan seminifer tübül epitelinde regresyon meydana gelmiştir(bkz. bölüm 5.1).