5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Gonadotropin serbestleştirici hormonlar ATC kodu: H01 CA01

Gonadorelin insanların ve çok sayıda hayvan türünün hipotalamus dokusunda bulunan bir peptid hormonudur. Hipofız bezinden her iki gonadotropinin (LH ve FSH) serbestlenmesini sağlayan, fizyolojik serbestletici hormondur (gonadotropin serbestletici hormon). Fizyolojik koşullarda, gonadorelin 60 - 120 dakikalık aralıklarla, yaklaşık birer dakikalık kısa süreler içinde, kısa pulsasyonlar şeklinde salgılanır.

Avrupa Farmakopesi’ne göre üretilen sentetik gonadorelin asetat, doğal hipotalamik gonadorelin asetat ile aynı yapıya sahiptir.

Gonadorelin hayvan deneylerinde, dişi hayvanlarda LH ve FSH salgılanmasını sağlayarak, folikül olgunlaşmasını ve ovülasyonu uyarır. Erkek hayvanlarda spermatogenezi ve testosteron salgısını uyarır.

Gonadorelinin genel farmakolojisine bakıldığında, yüksek dozlarda bile, ön hipofızdeki parsiyel gonadotropik fonksiyonu dışında, diğer organ fonksiyonları üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Gonadorelin gastrointestinal yoldan az miktarda emilir.

Dağılım:

Proteinlere bağlanma % 15’ten azdır.

Biyotransformasyon:

Gonadorelin karaciğer ve böbreklerde metabolize olur. Bozulmamış metabolitler böbreklerden elimine edilir, safra eliminasyonu düşüktür.

Gonadorelin plazmada hidrolize olur ve inaktif metabolitler olarak idrarla atılır.

Eliminasyon:

İnsanlar ve hayvanlarda gonadorelin, IV enjeksiyondan sonra, 10 dakikadan daha kısa bir yarı-ömür ile, hızla elimine edilir. Deaktivasyon, karaciğer, ön hipofız ve diğer organ dokularındaki eksopeptidazlar ve endopeptidazlar tarafından gerçekleştirilir. En önemli inaktivasyon organları karaciğer ve böbrektir. Karaciğer bozuklukları veya böbrek yetmezliği durumunda, eliminasyon yavaşlar ve gonadorelinden kaynaklanan gonadotropin salımı artar.

Gonadorelinin böbrekten atılımı, oligopeptidlerin idrarda tespit edilebilmesine yol açar. Gonadorelinin bozulmamış yapısı biyolojik aktivite için gereklidir, terapötik dozla oluşan tüm metabolitler biyolojik olarak etkisizdir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Çok yüksek dozlarda bile gonadorelin toksikolojik etki göstermez, fakat testiküler fonksiyonların (testosteronda azalma) inhibisyonuna ve androjene bağımlı organların involüsyonuna neden olur.

Gonadorelinin akut toksisitesi üzerindeki araştırmalar, fare ve sıçanlarda IV enjeksiyondan sonra yapılmıştır.

Sub-kronik ve kronik toksisite

IV uygulamalı çalışmalar sıçanlarda (30 gün), köpeklerde (90 gün), SC uygulamalı çalışmalar ise sıçanlarda (90 gün) yapılmıştır. Yüksek doz gonadorelin, testiküler fonksiyonların inhibisyonuna ve androjene bağımlı organların dejenerasyonuna neden olur.

Lokal tolerans

Tavşanlara yapılan tek uygulamadan sonra (IV, intraarteriyel, paravenöz) özel intolerans belirtileri görülmemiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Mutajenisite konusunda veri bulunmamaktadır. Doğal pitüiter gonadorelin ile eşdeğer olan yapısı nedeniyle, genotoksik özellik beklenmez.

Üreme toksisitesi

Sıçan ve tavşanlar ile yapılan deneyler, güçlü bir luteolitik etki ve fetal absorpsiyon ve perinatal ölümlerde artış göstermiştir. Sıçanlarda bu durum, östrojen reseptörlerinin inhibisyonuyla birlikte giden fetus retardasyonuna bağlanmıştır.

Sıçan ve tavşanlarda gonadorelin ile yapılan üreme toksisitesi incelemeleri yüksek luteolitik aktivite, embriyo ölümü ve perinatal ölüm oranında artış göstermiştir. Fetusta doza bağlı büyüme geriliği görülmüştür (vücut kitlesinde azalma, ossifıkasyonda gecikme). Ekstemal anomaliler ve/veya iç organ ya da iskelet anomalileri saptanmamıştır.

Hamilelik ve laktasyon sırasında gonadorelin kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Teratojenisite

Teratojenik bir etki saptanmamıştır.

Bununla birlikte, gonadorelinin insanlardaki klinik kullanımı, gebelik süresince herhangi bir pratik anlam taşımamaktadır; çünkü serumda artan östrojen konsantrasyonu, hipofızden LH salınmasını inhibe etmekte ve böylelikle gonadorelin uyarıcı aktivitesini kaybetmektedir.