5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Diğer antibakteriyeller ATCkodu: J01XX08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfi olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyelajandır. Linezolid’in in vitro aktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir.Linezolid bakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etkimekanizmasıyla ınhıbe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerleçapraz direnç beklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S alt ünitesinin 23S altbirimine bağlanarak, bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponentolan fonksiyonel 70S başlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureus için postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşık olarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureus ve Streptococcus pneumoniae içinölçüldüğünde in vivoPAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarındaetkililikiçin anahtar farmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma içinminimum ınhıbisyon konsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşmazamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçlan linezolidin enterokoklara ve stafilokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklariçin suşlann çoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmalann çoğuna karşı hem in vitro koşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafilokoklar Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfrirıgens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcus suşlan

Dirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Morcaella catarrhalisNeisseria suşlanEnterobactericeaePseudomonas suşlan

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneumoniae’ya. karşı bazı in vitro aktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin dirençli stafilakok, vankomisin dirençli enterokok ve penisillin- veeritromisin dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle birveya birden çok diğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşıaktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23 S rRNA’de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok. Staphylococcus aureus ve koagülaz negatif stafilakok’de rapor edilmiştir.Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomial pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi,kaynağı bilinmeyen bakteriyemi ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonlarıntedavisi için yeni doğmuş ile 11 yaşma kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) ve vankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştınlmıştır.

Klinik olarak değerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranlan linezolid ve vankomisin için sırasıyla %89,3 (134/150) ve %84,5 (60/71 )’dir (%95 Cl: -4,9,14,6).

5.2. Farmakokinetik özellikler

LİNEZONE temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emil im:

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlanna dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararlanımıyaklaşık %100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veyaintravenöz yolla verilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oralsüspansiyondan emilim film tablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg’lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin C_maksve C_mj„ değerleri (ortalama ve [SD]) şuasıyla 15,1 [2,5] mg/1 ve3,68[2,68] mg/1 olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg’lık oral doz uygulamasını takiben C_maks ve Cmin değerleri sırasıyla 21,2 [5,8]mg/l ve 6,15 [2,94] mg/1 olarak belirlenmiştir. Kararlıdurum dozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonunaerişmek için geçen süre 1,5 saatten 2,2 saate uzar ve C_maks yaklaşık %17 azalır. Ancak,her iki durumda da total maruz kalma ölçütü olan EAAo<») benzerdir.

Dağılım:

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oram yaklaşık %3 l’dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alman çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oramplazmaya göre sırasıyla 1.2:1.0 ve 0.55:1.0’dır. Kararlı durum C_maks’da ölçülmüşepitelyum sıvı ve akciğer alveol hücrelerindeki oran ise 4,5:1,0 ve 0,15:l,0’dr.Ventriküler peritoneal şantlı ve inflame olmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğuküçük bir çalışmada plazmaya göre serebrosipinal sıvıdaki C_maks değerindeki linezolidoram çoklu dozlamadan sonra 0,7:l,0’dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfuze olan dokulara rahatça dağıldığım göstermektedir.

Bivotransformasvon:

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur;aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup

non-enzimatik işlemle oluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır. Başka minör inaktif meabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasvon:

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total klerensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışıklerensin düşük olmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yanlanmaömrüne yansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı PNU-142586, %10’u PNU-142300 olarak idrarla atılır. . Linezolidin böbrek klerensi düşüktür(ortalama 40 mL/dk) ve net tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolidbulunmazken, dozun yaklaşık % 6’sı PNU-142586 ve % 3’ü PNU-142300 şeklindedışkıda bulunur. Linezolidin ortalama yanlanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlannda böbrek ve böbrek dışı klerensdüzeylerinin daha düşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraberklerensteki fark düşüktür ve eliminasyon yan-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin tek veya çoklu oral ve intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Gerivatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (< 18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez.Güvenli ve etkili dozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır.Farmakokinetik çalışmalara göre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çokludozdan sonra linezolid klerensi (kg vücut ağırlığı temelinde) pediyatrik hastalardayetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaş ilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yenidoğanlarda" linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8saatte bir 10 mg/kg verilen yenidoğanlarda sistemik maruziyet doğumdan somaki ilkgün en fazla olacaktır. Bununla birlikte, söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekildeartması nedeniyle, yaşamın ilk haftasında bu doz rejimiyle aşın birikim olmasıbeklenmez.

Adölesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadölesanlarda aynı dozaj alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şartlan olan pediatik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardındanbeyin omurilik sıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonlan gözlenmiştir.Terapötik konsantrasyonlar BOS’ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır.Bu nedenle, santral sinir sistemi enfeksiyonlan olan pediatrik hastaların ampiriktedavisinde linezolid kullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klirens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazmakonsantrasyonlan kadınlarda daha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındakifarklılıklara bağlı olabilir. Bununla birlikte, linezolidin ortalama yanlanma ömrüerkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklı olmadığından, kadınlardaki plazmakonsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerin üzerine belirgin artışgöstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg’lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği kreatinin klerensi (< 30 ml/dak.) hastalarının plazmalandaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlikartış olmuştur. Bununla birlikte ana ilacm EAA değerinde bir artış olmamıştır.Linezolidin ana metabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılmadurumu olsa da normal böbrek fonksiyonu olan veya hafif-orta şiddette böbrekyetmezliği olan hastalarda gözlemlenen ile. karşılaştırıldığında 600 mg’lık tek dozdansonra diyalizi takiben bile metabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarakdeğerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonlarınormal böbrek fonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazmaseviyeleri etkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolidin, PNU-142300 ve PNU-142586’ mn farmakokinetiği, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sımf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidinciddi karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiğideğerlendirilmemiştir. Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ilemetabolize olmasından dolayı hepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı birşekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafif-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçalann fertilitesini ve üreme performansım azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlardabu etkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeysetamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimisteepitelyum hücre hipertrofisi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, organspermatozoonlannın olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi,linezolid aracılı fertilite etkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulamayapılan köpeklerde epididimal hipertrofi gözlenmemiştir ancak prostat, testis veepididimis ağırlıklarındaki değişimler belirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıtgöstermemiştir. Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde matemal toksisiteye yolaçmış ve tüm yavruların ölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücutağırlığında azalma ve fare neslinde stemal varyasyonlara normal genetik yatkınlığınartması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda, beklenen klinik maruziyetlerden düşükmaruziyetlerde hafif matemal toksisite saptanmıştır. Fetüs vücut ağırlığında azalma,stemebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımmda azalma ve hafif matürasyongecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir. Çiftleştiklerinde buyavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyon öncesikayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA’lar temelinde beklenen insanmaruziyetinden 0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde matemal toksisite (klinikbulgular, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma varlığında meydanagelmiştir. Bu türün, antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanlarm sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar matemal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri dönüştürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir;siyatik sinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside I erkekte budoz düzeyinde gözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesiiçin perfüzyonla sabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır.6 ay doz uygulaması ardından 3 erkek sıçanın 2’sinde minimum ila orta düzeyde optiksinir dejenerasyonu belirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımınedeniyle ilaçla doğrudan bir ilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinirdejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilen spontane unilateral optik sinirdejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur ve yaygm arka plandeğişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele almanlar dışında,insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerindekısa süreli doz uygulaması ve genotoksisitenin bulunmaması ışığında,karsinojenisite/onkojenisite çalışmaları yapılmamıştır.