5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, platin bileşikleri ATC kodu: L01XA03.

Etki mekanizması

LİNOXA berrak renksiz sıvı şeklindedir. Etkin maddesi okzaliplatin, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan (“DACH”) ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik ilaçtır.

Okzaliplatin tek enantiyomerdir, (SP-4-2)-[(1A,2A)-Siklohekzan-1,2-diamin-kA, kA⁵]

[etanedioato (2-)-k0¹, kO²] platinyum.

Okzaliplatin insan kolorektal kanser modelini de içeren değişik tümör model sistemlerinde in-vitro sitotoksisite ve in-vivo antitümör aktivite ile geniş bir etkinlik gösterir. Okzaliplatin aynı zamanda birçok sisplatine dirençli modellerde in-vitro ve in-vivo aktivite göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler

Okzaliplatin, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir in vitro sitotoksisite ve in vivo antitümör etkinlik göstermektedir.Okzaliplatin aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in vitro ve in vivo etkinlikgösterir.

5-Fluorourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde, hem in-vitro, hem de in-vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

Klinik etkinlik

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde okzaliplatinin (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m ) etkinliği üç klinikçalışmada bildirilmiştir.

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hasta ya

tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılaştırmalı 3 kollu faz III EFC4584

çalışmasında bir irinotekan (CPT-11) + 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak okzaliplatin(N=275) ya da okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgeledağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrollü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA yanıt

vermeyen, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyaslaanlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım(İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş amatedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağkalımda (GS) okzaliplatin kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatikselanlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

*UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere kıyasla okzaliplatin ve 5-FU/FA ile tedaviedilenlerden daha büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelmegörülmüştür (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatiksel olarak anlamlı farklılıkbulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genelsağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, okzaliplatin grubunda bulantı vekusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre IFDuke’s B2 ve 1347 evre III/Duke’s C) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına 5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] yada okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonuna [FOLFOX4, N=1123, (B2/C=451/672)] rastgeledağıtılmıştır.

_EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

*medyan izlem: 44.2 ay (Bütün hastalar en azından 3 yıl takip boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, okzaliplatin ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajıolduğunu göstermiştir.

EFC 3313 Hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

*Medyan izlem: 44.2 ay (Bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolundahastaların %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte,mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazardoranı=0.90).

FOLFOX4 ve LV5FU2 için değerler Evre II (Duke’s B2) alt popülasyonunda sırasıyla, %92.2’ye karşılık %92.4 iken (hazard oranı=1.01), evre III (Duke’s C) alt popülasyonundasırasıyla, %80.4’e karşılık %78.1’dir (hazard oranı=0.87).

Metastatik kolorektal kanseri (okzaliplatin/5-FU/FA/bevasizumab):

Okzaliplatinin 5-FU/FA (FOLFOX) ve bevasizumab ile kombinasyonun etkililiği, metastatik kolorektal kanser hastalarında, birinci basamak kemoterapi (TREE çalışması) veya ikincibasamak kemoterapi (ECOG çalışması) olarak, 2 klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

• Randomize, karşılaştırmalı olmayan faz II TREE çalışmasında, FOLFOX/bevasizumabkombinasyonu (iki haftada bir 5 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab standart dozu kullanılarak(71 hasta) ve yalnızca FOLFOX kürü (49 hasta) değerlendirilmiştir. Tedavi edilmekte olanhasta popülasyonunda (randomize şekilde ayrılarak tedavi edilen hastalar), objektif yanıt oranısırasıyla %52.1 ve %40.8’dir. Progresyona kadar geçen ortalama süre (TTP, progresyonsuzsağkalım olarak tanımlanmıştır, PFS) sırasıyla 9.9 ve 8.7 aydır. Ortalama sağkalım isesırasıyla 26 ve 19.2 aydır.

• Randomize, karşılaştırmalı faz III ECOG 3200 çalışmasında, FOLFOX/bevasizumab (ikihaftada bir 10 mg/kg vücut ağırlığı bevasizumab) kombinasyonu (293 hasta), FOLFOX kürü(292 hasta) ile karşılaştırıldığında, FOLFOX/bevasizumab kombinasyonu kolunda objektifyanıt oranı (%22.2’ye karşılık %8.6), ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS, 7.5’a karşılık4.5 ay) ve ortalama sağkalım (OS, 13’a karşılık 10.8 ay) değerlerinde anlamlı düzelmelergörülmüştür.

Pediyatrik popülasyonda tek ajan olarak okzaliplatin 2 Faz I (69 hasta) ve 2 Faz II (166 hasta) çalışmada değerlendirilmiştir. Solid tümörleri olan ve yaşları 7 ay ile 22 yaş arasında değişentoplam 235 pediatrik hasta tedavi edilmiştir. Tek ajan olarak uygulanan okzaliplatinintanımlanan pediyatrik popülasyonda etkili olduğu saptanmamıştır. Her iki Faz II çalışmadaartış, tümör yanıtının olmaması nedeniyle durdurulmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Reaktif okzaliplatin türevleri, plazma ultrafiltratında bağlanmamış platin karışımı olarak bulunmaktadır. Okzaliplatin uygulamasını takiben, ultrafiltre edilebilen platin seviyelerininazalması üç fazlıdır, nispeten kısa iki dağılım (t_1/2a=0.43 saat, t_1/2p=16.8 saat) ve uzun birterminal eliminasyon fazı (t_1/2y=391 saat) ile karakterizedir. Okzaliplatinin 85 mg/m²lik birdozda 2 saatlik intravenöz infüzyonunu takiben elde edilen farmakokinetik parametrelermaksimum plazma konsantrasyonu 0.814 mcg/ml ve dağılım hacmi 440 L şeklinde olmuştur.

Emilim:

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m²okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m²okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platintürlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratının farmakokinetiği aşağıdaki tablodagörülmektedir:

• 2 2’

iki haftada bir 85 mg/m ya da üç haftada bir 130 mg/m lik çoklu okzaliplatin

dozlarının ardından ultrafiltrattaki platin farmakokinetik parametre tahminlerinin

özeti

2 2

Ortalama EAAo-48 ve C_maks değerleri 3. kürde (85 mg/m ) ya da 5. kürde (130 mg/m ) tespit belirlenmiştir.

Ortalama EAA, V_SS, Kl, Kl_R0-48değerleri 1. kürde belirlenmiştir.

C_son, C_maks, EAA, EAA_0-48, V_SSve Kl değerleri kompartmanlı olmayan analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t_1/2a, t_1/2p ve t_1/2y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan %85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geridönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğalyenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. iki haftada bir 85 mg/m veya üç haftada bir130 mg/m²’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bumatriste kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler arası ve birey içi değişkenlikgenellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

İn vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkılma sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasınadair hiçbir bulgu yoktur.

Okzaliplatin hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş etkin madde tespit edilemez. Monokloro-,dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü,infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; renal klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur.

günde, toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda %3’ten azı feçeste saptanmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

1 ila 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m²okzaliplatinin ve 1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m okzaliplatinin 2 saatlik bir infüzyonunu takiben,bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, platin ultrafiltratıiçin C_maks, EAA_0-48, EAA değerleri doz ile orantılı olarak artmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Okzaliplatinin dağılımı, farklı derecelerde böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda incelenmiştir. Okzaliplatin eliminasyonu, kreatinin klerensiyle anlamlı bir korelasyon gösterir.Platinin plazma ultrafiltratının (PUF) toplam vücut klerensi, böbrek fonksiyon bozukluğu olanhastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla (kreatinin klerensi>80 ml/dk)azalmıştır; azalma oranları, böbrek fonksiyon bozukluğu hafif olan (kreatinin klerensi = 50-80mL/dk) hastalarda %34, orta derecede olan (kreatinin klerensi = 30-49 mL/dk) hastalarda%57, ağır olan (kreatinin klerensi<30 mL/dk) hastalarda %79’dur. Özellikle ağır fonksiyonbozukluğu olan hasta grubunda, böbrek fonksiyon bozukluğunun düzeyi arttıkça platinplazma ultrafiltratının beta ve gama yarılanma ömürleri artma eğilimi göstermiştir. Bununlaberaber, hastalar arası değişkenliğin yüksek olması ve ağır böbrek fonksiyon bozukluğu olanhasta sayısısının azlığı (4 hasta) nedeniyle, kesin sonuçlara ulaşılamamıştır. Böbrek fonksiyonbozukluğuna bağlı olarak, platinin idrarla atılımı ve platin plazma ultrafiltratının böbrekklerensi de azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek doz ve çoklu doz çalışmalarında preklinik türlerde (fareler, sıçanlar, köpekler ve/veya maymunlar) belirlenen hedef organlar arasında kemik iliği, sindirim sistemi, böbrek, testisler,sinir sistemi ve kalp bulunmaktadır. Hayvanlarda gözlenen hedef organ toksisiteleri, kalpüzerindeki etkileri hariç olmak üzere, insan kanserlerinin tedavisinde kullanılan diğer platiniçeren tıbbi ürünler ve DNA’ya hasar veren, sitotoksik tıbbi ürünlerinkiyle uyumludur.

Kalp üzerindeki etkiler sadece köpeklerde gözlenmiştir ve öldürücü ventriküler fibrilasyon ile birlikte elektrofizyolojik anormallikler içermektedir. Kardiyak toksisite, yalnızca köpeklerdegörüldüğü için değil, köpeklerde öldürücü olana (150 mg/m ) benzer dozlar insanlarda iyitolere edildiği için köpeklere özgü kabul edilmektedir. Sıçan duyusal nöronları kullanılarakyapılan klinik öncesi çalışmalar, okzaliplatine bağlı, uyarıları merkeze ileten sinirlerle ilgiliakut semptomların voltaj -geçitli Na⁺ kanallarıyla etkileşim sonucu ortaya çıkabileceğinidüşündürmektedir.

Okzaliplatin memeli hayvanlarda mutajenik ve klastojenik bulunmuştur ve sıçanlarda embriyo-fötal toksisite oluşturmuştur. Karsinojenik çalışmalar yapılmamış olmasına rağmen,okzaliplatin olası bir karsinojen sayılmaktadır.