5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: G03CX01

Ağız yoluyla uygulamayı takiben tibolon, her biri LİVİAL’in farmakodinamik profiline katkıda bulunan üç bileşiğe metabolize edilmektedir. Bu metabolitlerin ikisi (3a-OH-tibolon ve 3P-OH-tibolon) östrojenik etkinliğe sahipken üçüncü metabolit (tibolonun A-4 izomeri) progestojenik ve androjenik benzeri aktivite sergilemektedir.

LİVİAL, postmenopozal kadınlarda östrojen üretimi eksikliğini telafi eder ve

menopoza ait semptomları hafifletir. LİVİAL, menopozu veya overektomiyi izleyen

kemik dokusu kaybını önler.

LİVİAL’in klinik çalışma bilgisi

• Östrojen eksikliği semptomlarında rahatlama

- Menopoz semptomlarındaki rahatlama genellikle tedavinin ilk bir kaç haftasında görülür.

• Endometriyum ve kanama paternlerindeki etkisi

- Tibolonla tedavi edilen hastalarda endometrium hiperplazisi ve endometrium kanseri görüldüğünden söz eden yayınlar vardır (bölüm 4.4 ve 4.8’e bakınız).

- 12 ay sonunda 2.5 mg tibolon kullanan kadınların %88’inde amenore bildirilmiştir. Ara kanaması ve/veya lekelenme, tedavinin ilk 3 ayı içerisinde kadınların %32.6’sında ve 11-12 aylık tedaviden sonra kadınların %11.6’sında bildirilmiştir.

• Osteoporozun önlenmesi

- Menopozdaki östrojen eksikliği kemik turnover hızında artış ve kemik kütlesindeki azalma ile ilişkilidir. Tedaviye devam edildiği sürece korumanın sağlandığı görülmektedir. HRT kesildikten sonra, kemik kütlesi tedavi görmemişlerdekine benzer hızla kaybolmaktadır.

- Tibolon LIFT çalışmasında, yaş ortalaması 68 olan kadınlarda 3 yıllık tedavi süresince görülen yeni omur kırıklarının sayısını, plaseboya kıyasla azaltmıştır (ITT analizi: plaseboya kıyasla tibolona eşlik eden olasılık oranı 0.57; %95 güven aralığında 0.42-0.78).

- 2 yıl devam eden LİVİAL 2.5 mg tedavisinden sonra belkemiği kemik mineral yoğunluğundaki artış (BMD), %2.6 ± 3.8 olmuştur. Tedavi sırasında bel bölgesindeki BMD’nin korunabildiği ya da arttı rı l ab ildiği kadınların oranı %76’dır. İkinci bir çalışma bu sonuçları doğrulamaktadır.

- LİVİAL 2.5 mg ayrıca, kalça BMD değerlerini de artırmıştır. Çalışmaların birinde 2 yıl devam eden tedavi sonunda femur boynu ve total kalça BMD değerlerinin, sırasıyla %0.7 ± 3.9 ve % 1.7 ± 3.0 arttığı bildirilmiştir.Tedavi sırasında kadınların %72.5’inin kalça bölgesindeki BMD değerleri azalmamış veya artmıştır. İkinci bir çalışmada, 2 yıllık tedavi sonunda femur boynu ve total kalça BMD değerlerinin sırasıyla %1.3 ±5.1 ve %3.4 ± 3.4 arttığı bildirilmiştir. Kalça bölgesindeki BMD değeri azalmayan veya artan kadınların oranının, %84.7 olduğu hesaplanmıştır.

• Meme üzerindeki etkileri

5.2. Farmakokinetik özellikler

Ağız yoluyla uygulamayı takiben tibolon hızlı ve kapsamlı bir şekilde absorbe edilmektedir. Hızlı metabolizmasına bağlı olarak tibolonun plazma düzeyi çok düşüktür. Plazmadaki tibolon A4-izomerinin düzeyleri de çok düşüktür, bu nedenle bazı farmakokinetik özellikler belirlenememektedir. 3a-OH ve 3P-metabolitlerin maksimum plazma seviyeleri daha yüksektir. Ama birikme meydana gelmemektedir.

Tablo 2. LİVİAL 2.5 mg’ın farmakokinetik parametreleri

SD = tek doz; MD = çoklu doz

Tibolonun atılımı ağırlıklı olarak konjüge (çoğunlukla sülfatlanmış) metabolitler şeklindedir. Tatbik edilen bileşiğin bir bölümü idrar yoluyla atılmakla birlikte çoğunlukla dışkı yoluyla elimine edilmektedir.

Gıda tüketiminin absorpsiyon süresi üzerine önemli bir etkisi yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında tibolon, hormonal özellikleri sayesinde doğurganlık önleyici ve embriyo-toksik özellikler sergilemektedir. Tibolon, fare ve sıçanlarda teratojenik bir etki sergilememiştir. Düşük oluşturacak dozlara yakın dozlarda ise tavşanlarda teratojenik bir potansiyel sergilemiştir (bölüm 4.6’ya bakınız ). Tibolon, in vivo koşullar altında genotoksik değildir. Belirli sıçan türlerinde (hepatik tümörler) ve fare türlerinde (mesane tümörleri) karsinojenik etki gözlenmesine rağmen klinik ilişki belirsizdir.