5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antibakteriyeller ATC kodu: J 01 XX 08

Etki mekanizması

Linezolid, yeni bir antibiyotik sınıfı olan oksazolidinonlara dahil, aerobik gram-pozitif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde klinik olarak faydalı sentetik bir antibakteriyel ajandır.Linezolid’in in vitroaktivite spektrumu bazı anaerobik bakterileri de içerir. Linezolidbakteriyel protein sentezini diğer antibakteriyel ajanlardan farklı bir etki mekanizmasıylainhibe eder; bu nedenle linezolid ile diğer sınıflardan antibiyotiklerle çapraz dirençbeklenmez. Linezolid bakteri ribozomu üzerinde 50S altünitesinin 23 S altbirimine bağlanarak,bakteriyel translasyon işlevi için mutlaka gerekli bir komponent olan fonksiyonel 70Sbaşlangıç kompleksinin oluşmasını önler.

Linezolidin Staphylococcus aureusiçin postantibiyotik etkisi (PAE) yaklaşıkolarak 2 saattir. Hayvan modellerinde Staphylococcus aureusve Streptococcus pneumoniaeiçin ölçüldüğündein vivoPAE sırasıyla 3.6 ve 3.9 saattir. Hayvan çalışmalarında etkililik için anahtarfarmakodinamik parametre enfeksiyona sebep olan organizma için minimum inhibisyonkonsantasyonunu (MIK) aştığı linezolid plazma seviyesine ulaşma zamanıdır.

Duyarlılık

Zaman/Öldürme eğrisi çalışmalarının sonuçları linezolidin enterokoklara ve stafılokoklara karşı bakteriyostatik etkili olduğunu göstermiştir. Linezolid streptokoklar için suşlarınçoğunluğunda bakterisid etkili bulunmuştur.

Linezolid aşağıdaki mikroorganizmaların çoğuna karşı hem in vitrokoşullarda hem de klinik enfeksiyonlarda etkin bulunmuştur:

Duyarlı Aerobik Gram-pozitif Bakteriler:

Enterococcus faecium*

Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus*

Koagülaz negatif Stafılokoklar Streptococcus agalactiae *

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes*

Grup C Streptokoklar Grup G Streptokoklar

Duyarlı Anaerobik Gram Pozitif Bakteriler:

Clostridium perfringens Peptostreptococcus anaerobiusPeptostreptococcussuşları

Dirençli Bakteriler

Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalisNeisseriaşuşlarıEnterobactericeaePseudomonasmuşları

*Onaylı endikasyonlarda bu izolatlar üzerinde klinik etkinlik gösterilmiştir.

Linezolid Legionella, Chlamydia pneumoniae ve Mycoplasma pneıımoniae’yakarşı bazı in vitroaktiviteler göstermesine rağmen klinik etkinliğini gösteren veriler yetersizdir.

Direnç

Çapraz direnç

Linezolidin etki mekanizması diğer antibiyotik sınıflarından farklıdır. Klinik izolatlarla (metisillin-dirençli stafılakok, vankomisin-dirençli enterokok, and penisillin- ve eritromisin-dirençli streptokok dahil) yapılan klinik çalışmalar linezolidin genellikle bir veya birden çokdiğer sınıf antimikrobiyal ajanlara dirençli olan organizmalara karşı aktif olduğunu gösterir.

Linezolid direnci 23 S rRNA’de olan nokta mutasyonu ile ilişkilidir.

Diğer antibiyotiklerde bildirildiği gibi enfeksiyon tedavisinin zor ve/veya uzun olduğu hastalarda linezolid ile duyarlılıkta aciliyetin azaldığı görülmüştür. Linezolide dirençenterokok, Staphylococcus aureusve koagülaz negatif stafılakok’de rapor edilmiştir. Bugenellikle uzayan tedavilerle ve protez malzeme veya kurumamış apseler varlığı ileilişkilendirilmiştir. Antibiyotik dirençli organizmalar ile hastanede karşılaşıldığı zamanenfeksiyon kontrol politikalarının vurgulanması önemlidir.

Pediyatrik popülasyonda yapılan klinik çalışmalar

Açık bir çalışmada şüpheli veya ispatlanmış gram-pozitif patojenlerin (nozokomial pnömoni, komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları, kateter ile ilişkili bakteriyemi, kaynağıbilinmeyen bakteriyemi, ve diğer enfeksiyonlar) neden olduğu enfeksiyonların tedavisi içinyeni doğmuş ile 11 yaşma kadar olan çocuklarda linezolid (10 mg/kg her 8saatte bir) vevankomisin (10-15 mg/kg her 6-24 saatte bir) etkililiği karşılaştırılmıştır. Klinik olarakdeğerlendirilebilir bir popülasyondaki klinik iyileşme oranları linezolid ve vankomisin içinsırasıyla %89.3 (134/150) ve %84.5 (60/71)’dir (%95 CI: -4.9, 14.6).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

LİZOREX temel olarak biyolojik olarak aktif olan (s)-linezolid içerir ve inaktif ara ürünler oluşturmak için metabolize edilir.

Emilim

Linezolid, oral uygulamayı takiben hızla ve yüksek oranda emilir. Maksimum plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 1-2 saat içinde ulaşılır ve mutlak biyoyararianımı yaklaşık%100’dür. Bu nedenle, linezolid doz ayarlaması gerektirmeden oral veya intravenöz yollaverilebilir. Emilim yemeklerden anlamlı şekilde etkilenmez. Oral süspansiyondan emilim filmtablette gerçekleşen emilime benzerdir.

Günde 2 kere 600 mg’lık intravenöz doz uygulamasını takiben kararlı haldeki plazma linezolidin C_mak_sve C_mi_ndeğerleri (ortalama ve [SD]) sırasıyla 15.1 [2.5] mg/1 ve 3.68 [2.68]mg/1 olarak belirlenmiştir.

Diğer bir çalışmada günde 2 kere 600 mg’lık oral doz uygulamasını takiben C_maks ve Cmin değerleri sırasıyla 21.2 [5.8] mg/1 ve 6.15 [2.94] mg/1 olarak belirlenmiştir. Kararlı durumdozlamanın ikinci gününde elde edilmiştir.

Linezolid yemek yeme zamanına bağlı olmaksızın uygulanabilir. Linezolid ile birlikte yüksek yağ içeren yemek verildiği zaman, maksimum plazma konsantrasyonuna erişmek için geçensüre 1.5 saatten 2.2 saate uzar ve C_maks yaklaşık %17 azalır. Ancak, her iki durumda da totalmaruz kalma ölçütü olan EAA₀.oo benzerdir.

Dağılım

Sağlıklı yetişkinlerde, kararlı durum plazma düzeyindeki dağılım hacmi yaklaşık 40-50 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %31’dir ve konsantrasyondanbağımsızdır.

Linezolid konsantrasyonu çoklu dozu takiben gönüllü çalışmalarda sınırlı sayıdaki hastadan alınan çeşitli sıvılarda belirlenmiştir. Tükürük ve terdeki linezolid oranı plazmaya göresırasıyla 1.2:1.0 ve 0.55:1,0’dır. Kararlı durum Cmaks’da ölçülmüş epitelyum sıvı ve akciğeralveol hücrelerindeki oran ise 4.5:1.0 ve 0.15:1,0’dır. Ventriküler peritoneal şantlı ve inflameolmayan meninksleri olan deneklerin bulunduğu küçük bir çalışmada plazmaya göreserebrosipinal sıvıdaki C_mak_sdeğerindeki linezolid oranı çoklu dozlamadan sonra 0.7:1.0’dır.

İnsan ve hayvan farmakokinetik çalışmaları, linezolidin iyi-perfüze olan dokulara rahatça dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasvon

Linezolid primer olarak morfolin halkasının oksidasyonu yoluyla metabolize olur ve esas olarak iki inaktif açık halkalı karboksilik asit metabolitleri oluşur; aminoetoksiasetikasitmetaboliti (PNU-142300) ve hidroksietil glisin metaboliti (PNU-142586). Hidroksietilglisin metaboliti (PNU-142586) en etkili insan metaboliti olup non-enzimatik işlemleoluştuğuna inanılmaktadır. Aminoetoksiasetik asit metaboliti (PNU-142300) daha azdır.Başka minör inaktif metabolitler de karakterize edilmiştir.

Eliminasvon

Linezolidin böbrek dışı klerensi, total kİ erensin yaklaşık %65’ini oluşturur.

Linezolidin artan dozu ile klerenste düşük derecede lineer olmama hali gözlenmiştir. Bunun gözükme nedeni yüksek linezolid konsantrasyonlarında böbrek ve böbrek dışı klerensin düşükolmasıdır. Fakat klerens farkı küçük ve görünen eliminasyon yarılanma ömrüneyansımamaktadır.

Kararlı plazma düzeylerinde dozun yaklaşık %30’u linezolid, %40’ı B metaboliti, %10’u A metaboliti olarak idrarda atılır. Linezolidin böbrek klerensi düşüktür (ortalama 40 mL/dk) venet tubüler reabsorbsiyonu düşündürür. Dışkıda hiç linezolid bulunmazken, dozun yaklaşık%6’sı B metaboliti ve %3’ü A metaboliti şeklinde dışkıda bulunur. Linezolidin ortalamayanlanma ömrü yaklaşık 5-7 saattir.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

Linezolid dozu yükseldikçe, klerenste düşük düzeyde doğrusal olmayan bir durum gözlenir. Bu durumun, yüksek linezolid dozlarında böbrek ve böbrek dışı klerens düzeylerinin dahadüşük olmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla beraber klerensteki fark düşüktür veeliminasyon yarı-ömrüne yansımamaktadır.

Linezolidin intravenöz dozlarından sonra ortalama farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:

Linezolidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda (65 yaş ve üstü) belirgin olarak etkilenmez. Bu nedenle yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pedivatrik hastalar:

Çocuklarda ve adölesanlarda (<18 yaş) linezolid kullanımının güvenliliği ve etkililiği ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu yüzden bu yaş grubunda kullanılması önerilmez. Güvenli ve etkilidozaj önerilerini belirlemek için başka çalışmalar yapılmalıdır. Farmakokinetik çalışmalaragöre çocuklarda (1 hafta-12 yaş) tek doz veya çoklu dozdan sonra linezolid klerensi (kg vücutağırlığı temelinde) pediyatrik hastalarda yetişkinlere nazaran daha büyüktür. Fakat yaşilerledikçe azalır.

1 haftalık ila 12 yaşındaki çocuklarda günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kg uygulama, erişkinlerde günde iki kez 600 mg ile sağlanana yakın maruziyet oluşturmuştur.

1 haftalığa kadar yeni doğanlarda, linezolidin sistemik klirensi (kg vücut ağırlığı temelinde) yaşamın ilk haftasında hızlı şekilde artar. Bu nedenle, günlük olarak 8 saatte bir 10 mg/kgverilen yeni doğanlarda sistemik maruziyet, doğumdan sonraki ilk gün en fazla olacaktır.Bununla birlikte, söz konusu zamanda kürensin de hızlı şekilde artması nedeniyle, yaşamınilk haftasında bu doz rejimiyle aşırı birikim olması beklenmez.

Adölesanlarda (12 ila 17 yaş) linezolidin farmakokinetik özellikleri, 600 mg ardından erişkinlerdekine benzerdir. Bu nedenle, günlük olarak 12 saatte bir 600 mg uygulananadölesanlarda aynı dozajı alan erişkinlerde gözlenene benzer maruziyet oluşacaktır.

12 saatte bir veya 8 saatte bir 10 mg/kg linezolid uygulanan ventriküloperitoneal şandan olan pediatrik hastalarda, linezolidin tekli veya çoklu doz uygulaması ardından beyin omuriliksıvısında (BOS) değişken linezolid konsantrasyonları gözlenmiştir. Terapötikkonsantrasyonlar BOS’ta tutarlı şekilde elde edilmemiş veya korunmamıştır. Bu nedenle,santral sinir sistemi enfeksiyonları olan pediatrik hastaların ampirik tedavisinde linezolidkullanılması önerilmemektedir.

Kadın hastalar:

Kadınlarda dağılım hacmi, erkeklere göre biraz daha düşüktür ve ortalama klerens, vücut ağırlığı için düzeltme yapıldığında yaklaşık %20 azalır. Plazma konsantrasyonları kadınlardadaha yüksektir ve bu durum kısmen vücut ağırlığındaki farklılıklara bağlı olabilir. Bununlabirlikte, linezolidin ortalama yanlanma ömrü erkeklerde ve kadınlarda anlamlı ölçüde farklıolmadığından kadınlardaki plazma konsantrasyonlarının iyi tolere edildiği bilinen düzeylerinüzerine belirgin artış göstermesi beklenmemektedir ve bu nedenle doz ayarlaması gereklideğildir.

Böbrek yetmezliği:

600 mg’lık tek dozdan sonra ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dak) hastalannın plazmalarındaki linezolidin 2 ana metabolitine maruz kalmada 7-8 birimlik artışolmuştur. Bununla birlikte ana ilacın EAA değerinde bir artış olmamıştır. Linezolidin anametabolitlerinin hemodiyaliz ile vücuttan bir miktar uzaklaştırılma durumu olsa da normalböbrek fonksiyonu olan veya hafıf-orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalardagözlemlenen ile karşılaştırıldığında 600 mg’lık tek dozdan sonra diyalizi takiben bilemetabolitlerin plazma seviyesi hala yüksek olarak değerlendirilmiştir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan 24 hastada (21 tanesi düzenli hemodiyalize girmekte) birkaç günlük dozlamadan sonra 2 ana metabolitin pik plazma konsantrasyonları normal böbrekfonksiyonu olan hastada görünenin 10 katıdır. Linezolidin pik plazma seviyelerietkilenmemiştir.

Bu gözlemlerin klinik anlamlılığı sınırlı güvenlilik verilerinin varlığından dolayı saptanmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Linezolid, PNU-142300 ve PNU-142586’nm farmakokinetiği, hafıf-orta karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf A veya B) hastalarda (n=7) değişmez. Linezolidin ciddi karaciğeryetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalardaki farmakokinetiği değerlendirilmemiştir.Bununla birlikte linezolidin enzimatik olmayan işlemler ile metabolize olmasından dolayıhepatik yetmezliğin metabolizasyonunu anlamlı bir şekilde değiştirmesi beklenmez.

Mevcut verilere göre, hafıf-orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Linezolid, insanlarda beklenene neredeyse eşit maruziyet düzeylerinde erkek sıçanların fertilitesini ve üreme performansını azaltmıştır. Cinsel olgunluğa ulaşmış hayvanlarda buetkiler geri döndürülebilir olmuştur. Ancak cinsel olgunlaşma döneminin neredeysetamamında linezolid uygulanan jüvenil hayvanlarda bu etkiler geri döndürülememiştir.Erişkin erkek sıçanların testisinde anormal sperm morfolojisi ve epididimiste epitel hücrehipertrofısi ve hiperplazisi saptanmıştır. Linezolidin, sıçan spermatozoonlannınolgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir. Testosteron takviyesi, linezolid aracılı fertiliteetkileri üzerinde etki göstermemiştir. 1 ay boyunca uygulama yapılan köpeklerde epididimalhipertrofı gözlenmemiştir ancak prostat, testis ve epididimis ağırlıklarındaki değişimlerbelirgin olmuştur.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan üreme toksisitesi çalışmaları, insanlarda sırasıyla beklenenin 4 katı veya beklenen maruziyet düzeylerinde teratojenik etkiye ilişkin kanıt göstermemiştir.Aynı linezolid konsantrasyonları farelerde maternal toksisiteye yol açmış ve tüm yavrularınölümü dahil embriyo ölümlerinin artması, fetüs vücut ağırlığında azalma ve fare neslindestemal varyasyonlara normal genetik yatkınlığın artması ile ilişkili olmuştur. Sıçanlarda,beklenen klinik maruziyetlerden düşük maruziyetlerde hafif maternal toksisite saptanmıştır.Fetüs vücut ağırlığında azalma, stemebra kemikleşmesinde azalma, yavru sağkalımındaazalma ve hafif matürasyon gecikmeleri şeklinde görülen hafif fetal toksisiteler belirlenmiştir.Çiftleştiklerinde bu yavrular, fertilitede karşılık gelen bir azalmayla birlikte, implantasyonöncesi kayıplarda dozla ilişkili geri döndürülebilir bir artış kanıtı göstermiştir. Tavşanlarda,fetüs vücut ağırlığında azalma yalnızca, EAA’lar temelinde beklenen insan maruziyetinden0.06 kat düşük maruziyet düzeylerinde maternal toksisite (klinik bulgular, vücut ağırlığıartışında ve yiyecek tüketiminde azalma) varlığında meydana gelmiştir. Bu türün,antibiyotiğin etkilerine duyarlı olduğu bilinmektedir.

Linezolid ve metabolitleri, emziren sıçanların sütüne geçmektedir ve gözlenen konsantrasyonlar maternal plazmada gözlenenden yüksek olmuştur.

Linezolid, sıçanlarda ve köpeklerde geri döndürülebilir miyelosupresyona yol açmıştır.

6 ay boyunca oral yolla linezolid uygulanan sıçanlarda, 80 mg/kg/gün dozda siyatik sinirlerinin minimum ila hafif, geri döndürülemez aksonal dejenerasyonu gözlenmiştir; siyatiksinirinin minimum dejenerasyonu ayrıca, 3 aylık ara nekropside 1 erkekte bu doz düzeyindegözlenmiştir. Optik sinir dejenerasyonuna ilişkin kanıtların incelenmesi için perfüzyonlasabitlenmiş dokuların hassas morfolojik değerlendirmesi yapılmıştır. 6 ay doz uygulamasıardından 3 erkek sıçanın 2’sinde minimum ila orta düzeyde optik sinir dejenerasyonubelirlenmiştir ancak bulgunun akut yapısı ve asimetrik dağılımı nedeniyle ilaçla doğrudan birilişki olması şüphelidir. Gözlenen optik sinir dejenerasyonu, yaşlanan sıçanlarda bildirilenspontane unilateral optik sinir dejenerasyonuna mikroskobik olarak benzer bulunmuştur veyaygın arka plan değişiminin alevlenmesi olabilir.

Tekrarlı doz toksisitesi ve genotoksisite konusunda konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik öncesi veriler, bu Kısa Ürün Bilgisinin diğer bölümlerinde ele alınanlar dışında, insanlaraçısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Standart çalışma serilerinde kısa süreli dozuygulaması ve genotoksi sitenin bulunmaması ışığında, karsinoj eni site/onkoj eni site çalışmalarıyapılmamıştır.