5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.   Farmakodmamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Adrenoseptör bloke edici bir ajan (betal- seçici) ile (bisoprolol) tiyazid diüretiği (hidroklorotiyazid) kombinasyonudur.

ATC kodu: C07BB07

Klinik çalışmalarda bu iki ilacm antihipertansif etkilerinin aditif olduğu ve hafif ve orta şiddette esansiyel hipertansiyon tedavisinde en düşük dozun (2,5 mg/6,25 mg) etkin olduğu gösterilmiştir.

Hipokalemi (hidroklorotiyazid) ve bradikardi, asteni ve baş ağnsı (bisoprolol) gibi farmakodinamik etkiler dozla ilişkilidir. Her iki ilacı tek doz tedavisinde uygulanan dozlann dörtte biri/yansı dozunda kombine ederek (2,5 mg/6,25 mg) bu etkilerin azaltılması amaçlanmıştır.

Bisoprolol güçlü ve yüksek derecede betal-seçici adrenoseptör bir blokörüdür ve intrinsik sempatomimetik aktiviteden ve belirgin membran stabilize edici etkiden yoksundur.

Diğer betal-reseptör antagonistlerinde olduğu gibi bisoprololün hipertansiyondaki etki mekanizması iyi anlaşılamamıştır, ancak serum renin düzeyini önemli oranda düşürdüğü ve kalp atım sayısını da azalttığı gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Bisoprolol

Emilim:

Tmax. 1 ila 4 saat arasında değişir. Biyoyararlanımı yüksektir (%88). Hepatik ilk geçiş etkisi çok düşüktür ve emilimi yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

Plazma proteinlerine %30 oranında bağlanır ve dağılım hacmi yüksektir (yaklaşık 3L/kg). Bivotransformasvon:

Bisoprolol dozunun %40’ı karaciğerde metabolize olur. Bisoprololün aktif metaboliti yoktur. Eliminasyon:

Plazma eliminasyon yan ömrü 11 saattir.

Renal klirens ve hepatik klirens birbirine yakındır ve dozun yaklaşık yansı değişmemiş ilaç ve metabolitler halinde idrarla atılır. Total klirens yaklaşık 15 L/saattir.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

5-40 mg dozlannda lineer kinetik gösterir.

Hidroklorotiyazid

Emilim:

Hidroklorotiyazidin biyoyararlanımı bireyler arasında büyük değişiklik gösterir ve %60-80 arasında değişir. Tmax 1,5-5 saat arasında değişir (ortalama ~ 4 saat).

Dağılım:

Plazma proteinlerine %40 oranında bağlanır. Plasentadan geçer ve anne sütü ile atılır. Bivotransformasvon:

Hidroklorotiyazid metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ve aktif tübüler sekresyon ile değişmemiş olarak atılır. Hidroklorotiyazidin terminal yan ömrü 8 saattir.

Hidroklorotiyazidin renal klirensi, böbrek/kalp yetmezliği olan hastalarda azalmıştır ve eliminasyon yan-Ömrü uzamıştır. Aynı durum ileri yaştaki hastalar için de geçerlidir. Cmax değerinde de yükselme görülür.

Doğrusallık /Doğrusal olmayan durum:

Ortalama EAA artışı lineer olup kullanılan dozla orantılıdır.

Tekrarlanan doz kullanımında hidroklorotiyazid kinetiği değişmez.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik
:

Hidroklorotiyazidin renal klirensi, ileri yaştaki hastalarda azalmıştır ve eliminasyon yan-ömrü uzamıştır. Cmax değerinde de yükselme görülür.

Pediyatrik
:

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri yoktur.

Kalp / Böbrek yetmezliği
:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bisoprolol ya da hidroklorotiyazid standart preklinik toksisite testlerinde (uzun süreli toksisite, mutajenite, genototoksisite, karsinojenite testleri) insanlara zararlı bulunmamıştır. Diğer betablokörler gibi bisoprolol de hayvan deneylerinde yüksek dozlarda uygulandığında anne (gıda alımında azalma ve kilo alımında azalma) ve embriyo/fetus için (düşük doğum ağırlığı, emzirme döneminin sonuna dek fizik gelişimde retardasyon) toksik etkiler göstermiştir. Ancak, bisoprolol de hidroklorotiyazid gibi teratojenik değildir. İkisi kombine uygulandığında toksisitede artış gözlenmemiştir.