Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Aşağıda belirtildiği üzere tadalafıl ile etkileşim çalışmaları yürütülmüştür.

Diğer maddelerin tadalafıl üzerindeki etkileri Sitokrom P450 inhibitörleri

Tadalafıl temel olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Seçici bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (günde 400 mg), tek başına tadalafıl ile elde edilen EAA ve C_maksdeğerlerine kıyasla, tadalafıl (20 mg) maruziyetini (EAA) 4 kat ve C_mak_ST %22 oranındaartırmıştır. Bir CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 inhibitörü olan proteaz inhibitörüritonavir (günde iki kez 200 mg), C_mak_S değerinde bir değişim olmaksızın, tadalafıl (20 mg)maruziyetini (EAA) iki kat artırmıştır. Her ne kadar spesifik etkileşimler çalışılmamışsa da,sakinavir gibi diğer proteaz inhibitörleri ve eritromisin, klaritromisin, itrakonazol ve greyfurtsuyu gibi diğer CYP3A4 inhibitörleri birlikte uygulanırken, bunların tadalafılin plazmakonsantrasyonunu artırması beklendiğinden dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Sonuçolarak, bölüm 4.8’de listelenen advers reaksiyonların insidansı artabilmektedir.

Taşıyıcılar

Tadalafılin dispozisyonunda, taşıyıcıların (örneğin, p-glikoprotein) rollerinin ne olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle taşıyıcıların inhibisyonu aracılığı ile ilaç etkileşimleriningörülme olasılığı vardır.

Sitokrom P450 indüklevicileri

CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin, tek başına tadalafılle (10 mg) elde edilen EAA değerlerine kıyasla, tadalafıl EAA’nı %88 azaltmıştır. Bu azalan maruziyetin tadalafılinetkililiğini azalttığı tahmin edilebilir; ancak azalan etkililiğin derecesi bilinmemektedir.Fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi diğer CYP3A4 indükleyiciler tadalafılin plazmakonsantrasyonlarını düşürebilmektedir.

Tadalafılin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

Nitratlar

Klinik çalışmalarda, tadalafilin, nitratların hipotansif etkilerini artırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir formda organik nitrat alan hastalara LONGIVO uygulanmasıkontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). 150 deneğin, 7 gün boyunca günde 20 mg dozda tadalafil vedeğişik zamanlarda 0.4 mg dil altı nitrogliserin aldığı bir klinik çalışmanın sonuçlarına göre,ilaç etkileşimi 24 saatten uzun sürede sonlanmış ve son tadalafil dozundan 48 saat sonra artıktespit edilemez bir düzeye gelmiştir. Bu nedenle herhangi bir LONGIVO dozu reçete edilmişve yaşamı tehdit eden bir durumda nitrat uygulanmasının tıbbi olarak gerekli görüldüğü birhastada, nitrat uygulaması yapılmadan önce en son LONGIVO dozundan sonra en az 48 saatgeçmiş olması gerekliliği dikkate alınmalıdır. Bu gibi durumlarda, nitratlar sadece yakınmedikal gözetim altında ve uygun hemodinamik izleme ile uygulanmalıdır.

Antihipertansifler (kalsiyum kanal blokörleri dahili

Doksazosin (günde 4 ve 8 mg) ve tadalafilin (günde 5 mg ve 20 mg tek doz) eş zamanlı uygulaması, bu alfa-blokörün kan basıncı düşürme etkisini anlamlı biçimde artırır. Bu etki, enaz 12 saat devam eder ve senkop dahil semptomatik olabilir. Bu nedenle, bu kombinasyonönerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Kısıtlı sayıdaki sağlıklı gönüllüde yapılan etkileşim çalışmalarında, bu etkiler alfuzosin ve tamsulosin ile bildirilmemiştir. Ancak, alfa-blokörleri ile tedavi edilen hastalarda ve özellikleyaşlılarda tadalafil kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Tedaviler en düşük doz ile başlatılmalıve kademeli olarak ayarlanmalıdır.

Klinik farmakoloji çalışmalarında, tadalafilin, antihipertansif tıbbi ürünlerin hipotansif etkilerini artırma potansiyeli araştırılmıştır. Bu araştırmada, kalsiyum kanal blokörleri(amlodipin), anjiyötensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri (enalapril), beta-adrenerjikreseptör blokörler (metoprolol), tiyazid diüretikler (bendrofluazid) ve anjiotensin II reseptörblokörler (değişik tip ve dozlarda, tek başına veya tiyazidler, kalsiyum kanal blokörleri, beta-blokörler ve/veya alfa-blokörler ile birlikte) dahil olmak üzere temel antihipertansif tıbbiürünlerin üzerinde çalışılmıştır. Tadalafilin (20 mg dozun uygulandığı anjiotensin II blokörlerve amlodipin ile yapılan çalışmalar haricinde 10 mg) yukarıda belirtilen kategorilerle klinikolarak anlamlı hiçbir etkileşimi olmamıştır. Bir diğer klinik farmakoloji çalışmasında tadalafil(20 mg), 4 farklı sınıf antihipertansif ilaç ile kombine edilerek çalışılmıştır. Birden fazlaantihipertansif almakta olan hastalarda ayakta-kan basıncı değişimlerinin, kan basıncıkontrolü ile bir dereceye kadar bağlantılı olduğu görülmüştür. Bu bakımdan, kan basınçları iyikontrol edilmiş olan hastalarda, azalma en az seviyede ve sağlıklı gönüllülerde görülenlebenzer seviyede olmuştur. Kan basınçları kontrol edilmemiş olan gönüllülerde, her ne kadardüşüş, gönüllülerin büyük çoğunluğunda hipotansif semptomlar ile bağlantılı olmasa da dahafazla olmuştur. Eş zamanlı olarak antihipertansif tıbbi ürünleri almakta olan hastalardatadalafil 20 mg, kan basıncında bir düşüşü indükleyebilmektedir ki (alfa-blokörler haricinde-yukarı bölüme bakınız), bu da genelde, çok düşük seviyededir ve klinik olarak önemsizdir.Faz 3 klinik çalışma verilerinin analizi, tadalafili antihipertansif tıbbi ürünler ile ya da tekbaşına alan hastalardaki advers etkiler arasında hiçbir fark olmadığını göstermiştir. Ancakhastalara, antihipertansif ilaçlarla birlikte tedavi edildikleri zaman, kan basıncında olası birdüşüş olabileceğine dair uygun klinik tavsiye verilmelidir.

5-alfa redüktaz inhibitörleri (ARP

BPH semptomlarının giderilmesi için 5 mg tadalafılle birlikte kullanılan 5 mg finasteridin, placebo artı 5 mg finasteridle karşılaştırıldığı bir klinik çalışmada yeni hiçbir advers reaksiyontanımlanmamıştır. Ancak, tadalafilin ve 5 alfa redüktaz inhibitörlerinin (5-ARI Ter) etkilerinideğerlendiren resmi ilaç-ilaç etkileşme çalışması gerçekleştirilmemiştir. 5-alfa redüktazlarlabirlikte tadalafilin kullanımında dikkatli olunmalıdır.

CYP1A2 substratları (örn, teofılin)

Bir klinik farmakoloji çalışmasında, 10 mg tadalafıl, seçici olmayan bir fosfodiesteraz inhibitörü olan teofılin ile uygulandığında hiçbir farmakokinetik etkileşim olmamıştır.Görülen tek farmakodinamik etki, nabızdaki küçük artıştır (3.5 bpm). Her ne kadar bu etkiküçük olsa da ve bu çalışmada klinik olarak anlamlılığı olmasa da, her iki ilaç birliktekullanılırken bu durumun dikkate alınması gerekir.

Etinil estradiol ve terbutalin

Tadalafilin, etinilestradiolün oral biyoyararlammında bir artışa sebep olduğu gösterilmiştir. Bunun klinik sonucu kesin olmamakla birlikte benzer bir artışın, terbutalinin oraluygulamasıyla da görülmesi beklenebilir.

Alkol

Alkol konsantrasyonları (ortalama maksimum kan konsantrasyonu %0.08), tadalafıl ile eş zamanlı uygulamadan etkilenmemiştir. Buna ilaveten, alkol ile eş zamanlı uygulamadan 3 saatsonra tadalafil konsantrasyonlarında hiçbir değişim görülmemiştir. Alkol, alkolabsorpsiyonunu maksimize edecek şekilde verilmiştir (gece alkol alımından 2 saat sonrasınakadar yemek yemeden). Tadalafil (20 mg), alkolün sebep olduğu ortalama kan basıncındakidüşüşü artırmamıştır (0.7 g/kg ya da yaklaşık 80 kg ağırlığındaki bir erkekte, %40’lıkalkol’den [votka] 180 ml), fakat bazı gönüllülerde, postürel baş dönmesi ve ortostatikhipotansiyon gözlenmiştir. Tadalafil daha düşük alkol dozları (0.6 g/kg) ile uygulandığızaman, hipotansiyon gözlenmemiştir ve baş dönmesi, tek başına alkol alımındaki ile benzersıklıkta meydana gelmiştir. Alkolün, kognitif fonksiyonlar üzerindeki etkisi tadalafil (10 mg)ile artmamıştır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan tıbbi ürünler

Tadalafilin, CYP450 izoformları tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerin klerensini klinik olarak belirgin anlamda inhibe etmesi veya indüklemesi beklenmemektedir. Çalışmalartadalafilin, CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil olmak üzereCYP450 izoformlarmı inhibe etmediğini ya da indüklemediğini doğrulamıştır.

CYP2C9 substratları (örn. R-varfarin)

Tadalafil, S-varfarin ya da R-varfarin (CYP2C9 substratı) maruziyeti (EAA) üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkiye sahip olmadığı gibi varfarin tarafından indüklenen protrombinsüresinde de bir değişime yol açmamıştır.

Aspirin

Tadalafil, asetil salisilik asitten kaynaklanan kanama zamanındaki uzamaya etki etmemiştir. Antidivabetik tıbbi ürünler

Antidiyabetik bileşiklerle spesifik etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

LONGIVO pediyatrik hastaların kullanımı için endike değildir. 18 yaş altındaki hastaların güvenliliği ve etkililiğine dair veri oluşturulmamıştır.