5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kardiyoselektif beta-blokör,

8/12

ATC kodu: C07A B02

Metoprolol kardiyoselektif bir beta-blokördir, yani başlıca bronşlarda ve periferik damarlarda bulunan p2-reseptörlerini etkilemek için gereken dozdan daha düşük dozlarda, esas olarak kalpte bulunan p1-reseptörlerini etkiler. Metoprololün ne membran stabilize edici etkisi ne de parsiyel agonistik etkisi (intrinsik sempatomimetik aktivite) vardır.

Katekolaminlerin kalp üzerine olan uyarıcı etkilerini metoprolol azaltır veya inhibe eder. Bunun sonucunda kalp atım hızı, kardiyak kontraktilite ve kalp debisi azalır.

Metoprolol hem ayakta, hem de yatar vaziyette iken yükselmiş kan basıncını düşürür. Kan basıncında egzersize karşı cevap olarak oluşan artışları da azaltır. Metoprolol ile tedavinin başlangıcında periferik damar direncinde bir artış olur; uzun süreli tedavi sırasında bu normale döner veya bazı vakalarda azalır. Diğer tüm beta blokörlerde olduğu gibi, metoprololün antihipertansif etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, metoprolol ile kan basıncında uzun süreli görülen azalma total periferal rezistansta bu kademeli azalmayla paralellik göstermektedir.

Angina pektorisli hastalarda, metoprolol iskemik olayların şiddet ve sıklığını azaltır ve fiziksel çalışma kapasitesini artırır. Bu yararlı etkiler kalp atımı veya miyokardiyal kontraktilitede azalma sonucu miyokardiyal oksijen isteğinde azalmaya bağlı olabilir.

Supraventriküler taşikardi veya atriyum fibrilasyonunda, ventriküler ekstrasistollerin veya diğer ventriküler aritmilerin varlığında, metoprololün kalp atım hızı üzerine düzenleyici bir etkisi vardır. Antiaritmik etkisi, başlıca pacemaker hücrelerinin otomatikliğinin inhibisyonuna ve atriyoventriküler kondüksiyon zamanının uzamasına bağlıdır.

Miyokard enfarktüsü olduğu şüphe edilen veya teyid edilen hastalarda, metoprolol mortaliteyi azaltır. Bu etki, infarktın büyüklüğünün sınırlanmasına olduğu kadar, şiddetli ventriküler aritmilerin sıklığının azalmasına da bağlanabilir. Metoprololün fatal olmayan miyokard enfarktüsünün tekrarlama sıklığını da azalttığı gösterilmiştir.

Beta-blokör etkisi sayesinde, metoprolol palpitasyonlu fonksiyonel kalp hastalıklarının tedavisi, migren profilaksisi ve hipertiroidizmde yardımcı bir ilaç olarak kullanım için uygundur.

Metoprolol ile uzun süreli tedavi insülin hassasiyetini azaltabilir. Ancak metoprolol, insülin salınmasını ve karbonhidrat metabolizmasını selektif olmayan beta-blokörlerden daha az etkiler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metoprolol bağırsağın tüm kısımlarından emilir. LOPRESOR SR tabletlerden emilim LOPRESOR 100 mg tablete oranla daha yavaştır, ancak metoprololün biyoyararlanımı benzerdir. SR tabletlerin alınmasından yaklaşık 4-5 saat sonra kanda doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Metoprololün plazma konsantrasyonları 50-200 mg doz aralığında hemen hemen dozla orantılı olarak artar. Yoğun ilk geçiş metabolizması nedeniyle metoprololün oral tek dozunun ancak yaklaşık %50’si sistemik dolaşıma ulaşır. Oksidatif metabolizmadaki genetik farklılıktan dolayı presistemik eliminasyonun süresi kişiden kişiye değişiklik gösterir. Plazma profilleri kişiler arasında geniş değişkenlik göstermesine rağmen aynı kişide tekrarlanabilir. Tekrarlanan uygulamalardan sonra dozun sistemik dolaşıma ulaşan miktarı tek dozdan sonra dolaşıma geçen miktardan % 40 fazladır (bu da yaklaşık %70’dir). Bu, ilk-geçiş metabolizmasının kısmi doygunluğuna veya hepatik kan akışında azalma sonucu azalan klirense bağlıdır. Besinlerle birlikte alınması oral tek dozun sistemik dolaşıma geçen miktarını % 20-40 oranında artırabilir.

Dağılım:

Metoprolol hızla 3.2 ila 5.6 L/kg dağılım hacminde dağılır. Yarı-ömrü doza bağımlı olmayıp tekrarlanan dozla değişmez. Plazmadaki metoprololün yaklaşık %10’u proteinlere bağlanır. Metoprolol plasentayı geçer ve anne sütünde bulunur (bkz. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı). Hipertansiyonu olan hastalarda serebrospinal sıvıdaki metoprolol konsantrasyonları plazmadaki ile benzerdir.

Biyotransformasyon:

Metoprolol karaciğerde sitokrom P450 sistemi enzimleriyle büyük oranda metabolize olur. Metoprololün oksidatif metabolizması genetik kontrol altındadır. Zayıf metabolize edici (ZM) fenotipi prevalansında belirgin etnik farklılıklar bulunmaktadır. Beyaz ırkın yaklaşık % 7’si ve uzak doğuluların % 1’nden azı ZM’dir.

Zayıf CYP2D6 metabolize edicilerde, normal CYP2D6 aktivitesiyle birlikte hızlı metabolize edicilere kıyasla birkaç kat daha yüksek plazma metoprolol konsantrasyonu gözlenmektedir. Bununla birlikte, metoprololün P450 2D6’ya bağımlı metabolizmasının, ilacın güvenilirlik ya da tolerabilitesi üzerinde etkisi çok az ya da yok gibi görünmektedir. Metoprololün metabolitlerinden hiçbiri anlamlı olarak beta-blokör etkisine katkıda bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Metoprololün ortalama eliminasyon yarı ömrü 3-4 saattir; metabolizması yavaş çalışanlarda yarı ömrü 7-9 saat arasındadır. Dozun yaklaşık %95’i idrarda saptanabilir. Çoğu kişide (metabolizması hızlı çalışanlar), oral dozun % 5’inden az kısmı değişmemiş halde atılır. Metabolizması yavaş çalışanlarda, dozun % 30 kadarı değişmemiş halde atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

LOPRESOR için doğrusallık / doğrusal olmayan durum konusunda veri mevcut değildir.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozuklugunun metoprololün biyoyararlanimi veya eliminasyonu üzerine etkisi yoktur. Ancak metabolitlerinin itrahini azaltır. Kreatinin klerensi yaklaşık 5 mL/dak veya daha az olan hastalarda metabolitlerin biriktigi gözlenmistir. Ancak bu birikme metoprololün beta blokör özelliklerini etkilemez.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer sirozu metoprololün biyoyararlanımını artırabilir ve total klerensi azaltabilir.

Pediyatrik popülasyon: Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon: Metoprololün yaşlı hastalardaki plazma konsantrasyonlari, genç hastalara göre önemli bir değişiklik göstermez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme sistemi üzerine toksik etkiler

Fare, sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme sistemi üzerindeki toksisite çalışmaları metoprolol tartrat ile ilgili teratojenik bir potansiyel ortaya koymamıştır. Yüksek dozlar, bir miktar maternal toksisite oluşturmuş, hem uterus içinde hem de doğumdan sonra yavrunun büyümesinde gecikme görülmüştür. 500 mg/kg ’a kadar oral dozlarda yapılan çalışmalarda, sıçanlarda fertilite bozukluğuna dair herhangi bir delil bulunmamıştır.

Mutajenisite

Memeli somatik hücreleri ya da erkek farenin germinal hücrelerini içeren in vivo testlerde ve bakteriyel hücre sisteminde (Ames) metoprolol tartarat mutajenik/genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Karsinojenisite

21 ila 24 ay süreyle 800 mg/kg’a kadar oral doz uygulamalarının ardından metoprolol tartarat fare ve sıçanlarda karsinojenik olmamıştır.