5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler ATC kodu: N05AX12

Etki mekanizması:

5HT_1a reseptörlerindeki etkinin bir bileşimi ile

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D2ve serotonin parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT₂reseptöründeki antagonistbaşlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivitenin hayvan modellerindeantagonist özellikler ve dopaminerjik hipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özelliklergöstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D₂ve D₃, serotonin 5HT_1ave 5HT_2areseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D₄, serotonin 5HT_2cve 5H_T7, alfa₁-adrenerjik ve histamin H₁- reseptörlerine iseorta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıca serotonin geri alım bölgesinde orta derecedebağlanma afinitesi göstermiştir; muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur.Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer kliniketkilerini açıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D₂/D₃ reseptör ligandı olan ¹¹C-raklopridin pozitron emisyon tomografisiile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasında dozdan bağımsız olarak yavaşlama meydanagelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranla psikotik bulgulardaistatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydana getirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüne yanıt verenhastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol %73).

Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidole oranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-Asberg Depresyon Ölçeğini de içeren ikincilsonlanım olarak kullanılan değerlendirme ölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden dahafazla iyileşme sağladığını göstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebo grubunda %57 olarakbulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomların istatistiksel olarakanlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Kilo artışı: Klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinle karşılaştırıldığında (N= 45, yada hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazol grubunda (N= 18, ya da hesaplanabilirhastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha az sayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranındakilo artışı olmuştur (ör. Başlangıç vücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDL ve LDL düzeylerindeklinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/l); yüksek düzeye (>6,22 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 2,5 ve plasebo için % 2,8 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.15 mmol/l (95% CI: -0.182, -0.115) ve plasebo için -0.11 mmol/l (95% CI:-0.148, -0.066)’dir.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/l); yüksek düzeye (>2,26 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plasebo için -0.07 mmol/l (95% CI:-0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/l); düşük düzeye (< 1,04 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 11,4 ve plasebo için % 12,5 ve aripiprazol için temel düzeyden ortalamadeğişiklik -0.03 mmol/l (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için -0.04 mmol/l (95% CI: -0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/l); yüksek düzeye (>4,14 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 0,6 ve plasebo için % 0,7 ve aripiprazol için temel düzeydenortalama değişiklik -0.09 mmol/l (95% CI: -0.139, -0.047) ve plasebo için -0.06 mmol/l (95% CI:-0.116, -0.012)’dir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede aripiprazolün manikbulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Buçalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyri olan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboya göre daha üstün etkinlikgöstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollü monoterapiçalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlik göstermiştir ve etkininsürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ile karşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazolgrubunda manik epizoddan semptomatik remisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum vehaloperidol ile karşılaştırılabilir oranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproat monoterapisine kısmen yanıtvermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebo kontrollü çalışmada aripiprazolün ilavetedavi olarak eklenmesiyle manik semptomların azalmasında lityum veya valproatmonoterapisine göre üstünlük sağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol,bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, öncelikle de mani epizodlarının tekrarınınönlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştir ancak depresyon epizodlarının tekrarınınönlenmesinde ise plaseboya göre üstünlük göstermemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına 14 günlük dozuygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığında aripiprazolün vücutta birikmesibeklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metaboliti dehidro-aripiprazolün dağılımı gün içindeherhangi bir değişiklik göstermez. İnsan plazmasındaki başlıca metabolit olan dehidro-aripiprazolün, D2 reseptörlerine olan afinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemik metabolizması minimaldir.Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir. Aripiprazolün biyoyararlanımıyemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi 4,9 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albümin olmak üzere serum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlere yüksek oranda bağlananvarfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini değiştirmemiştir ve bu da aripiprazolünvarfarini proteine bağlandığı yerden uzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağı vardır:dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre, CYP3A4 veCYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan ve hidroksilasyonundan sorumludur veN-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalize edilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olanilaç kısmını oluşturur. Kararlı durumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadakiaripiprazol EAA’sının (Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon:

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vücut klerensi 0,7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

[¹⁴C] işaretli tek bir aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve % 60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmeden idrarlaatılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde, popülasyonun yaşınınölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetin ölçülebilir bir etkisiyoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olmadığınıgöstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiğiüzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakat sadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3hasta ile yapılan bu çalışma hastaların metabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak içinyetersizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişim çalışmalarına dayalı olaninsanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur. Bunlar şunlardır:sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum önerilen insan dozundakiortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m² bazında önerilen maksimum insandozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikal toksisite (lipofüsin pigment akümülasyonuve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişi sıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insandozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilenmaksimum insan dozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombineadrenokortikal adenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ila 125 mg/kg/gün oraldozlarından sonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı),aripiprazolün hidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinik dozda hidroksiaripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındaki konsantrasyonları, maymunlarda bulunansafra konsantrasyonlarının % 6’sından daha yüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerininoldukça altındadır. Dişi sıçanlarda tümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazol insanlar içingenotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisite veya gelişim üzerine yanetkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarında fertiliteyiazaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlı olarak) ve önerilenen yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11 katı maruziyete neden olandozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesi gözlenmiştir. Gelişim toksisitesineneden olan dozlara benzer dozlarda maternal toksisite gözlenmiştir.