5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler / Diğer opioidler ATC kodu: N02AX02

Tramadol santral olarak etki gösteren bir opioid analjeziktir, p, 8 ve k opioid reseptörler üzerinde selektif olmayan saf bir agonisttir; p reseptörlere afınitesi daha yüksektir. Analjeziketkisine katkıda bulunan diğer mekanizmalar, nöronal noradrenalin geri-almımmminhibisyonu ve serotonin saliminin artırılmasıdır.

Tramadol antitusif bir etkiye de sahiptir. Morfinin aksine, tramadolun analjezik dozları geniş bir aralıkta solunumu deprese edici etki oluşturmaz. Gastrointestinal motilite de az etkilenir.

Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler hafif olma eğilimindedir. Tramadolün potensinin, morfıninkinin 1/10 (onda biri) ile 1/6 (altıda biri) arasında olduğu bildirilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Intramusküler uygulamadan sonra tramadol hızlıca ve tamamen emilir; 45 dakika sonra ortalama pik serum konsantrasyonuna (C_maks) erişilir ve biyoyararlanım yaklaşık %100’dür.Oral verilişten sonra tramadolün %90’ından fazlası emilir. Emilim yanlanma ömrü 0.38 ±0.18 saattir.

Oral ve i.v uygulama sonrası serum tramadol konsantrasyon eğrileri altındaki alanlar karşılaştırdığında tramadol kapsüller için biyoyararlanım 68±%13 olarak gösterilmiştir.Diğer opioid analjeziklere kıyasla tramadol kapsüllerinin mutlak biyoyararlanımı oldukçayüksektir.

Kapsüllerin verilişinden sonra doruk plazma konsantrasyonuna 2 saat sonra erişilir. 100 mg tramadol retard tablet verilişinden sonra, C_maks=141±40 ng/mL olan doruk plazmakonsantrasyonuna 4.9 saat sonra erişilir. 200 mg tablet verilişinden sonra, C_maks=260±62ng/mL olan doruk plazma derişimine 4.8 saat sonra erişilir.

EAA olarak ölçülen biyoyararlanım derecesi bakımından tablet ve oral damlanın farmakokinetikleri ile kapsülün farmakokinetiği arasında anlamlı bir farklılık yoktur. Oralkapsül ve tabletin Cmaks değerleri arasında %10’luk bir farklılık vardır. Oral damla içinCmaks’a erişme süresi 1 saat, tablet için 1.5 saat ve kapsül için 2.2 saattir, oral sıvı formlarınhızlı emilimi olduğu gösterilmektedir.

Dağılım:

Tramadol yüksek bir doku afınitesine sahiptir (Vd,P=203±40 L). Plazma proteinlerine yaklaşık %20 oranında bağlanır.

Tramadol kan-beyin engelini ve plasenta engelini aşar. Sütte çok küçük miktarlarda etkin madde ve O-desmetil türevi bulunur (uygulanan dozun sırasıyla %0.1 ve %0.02’si).

Biyotransformasvon:

İnsanlarda tramadol başlıca N- ve O-demetilasyon ve O-demetilli ürünlerin glukuronik asitle konjugasyonu yoluyla metabolize edilir. Sadece O-desmetiltramadol farmakolojik yöndenaktiftir. Diğer metabolitler arasında bireyler arası belirgin niceliksel farklılıklar vardır.

Şimdiye dek, idrarda 11 metaboliti bulunmuştur. Hayvan deneyleri O-desmetiltramadolün ana bileşikten 2-4 kez daha güçlü olduğunu göstermiştir. Yarılanma ömrü tl/2,P (6 sağlıklıgönüllü) 7.9 saattir (aralık 5.4-9.6 saat) ve yaklaşık olarak tramadolünki kadardır.

Tramadolün biyotransformasyonunda yer alan CYP3A4 ve CYP2D6 izoenzimlerinden biri veya her ikisinin inhibisyonu, tramadol veya aktif metabolitinin plazma konsantrasyonunuetkileyebilir. Şu ana dek klinik önemi olan etkileşimler bildirilmemiştir.

Eliminasvon:

Eliminasyon yarılanma ömrü tl/2,P veriliş yolundan bağımsız olarak, yaklaşık 6 saattir. 75 yaşın üstündeki hastalarda yaklaşık 1.4 katı uzayabilir.

Tramadol ve metabolitleri hemen hemen tamamen böbrekler yoluyla atılırlar. Kümülatif üriner atılım, verilen dozun toplam radyoaktivitesinin %90’ıdır. Karaciğer ve böbrekfonksiyon yetmezliğinde yarılanma ömrü hafif uzayabilir. Karaciğer sirozu olan hastalarda,eliminasyon yarılanma ömrü 13.3±4.9 saat (tramadol) ve 18.5±9.4 saat (O-desmetiltramadol),bir uç vakada sırasıyla 22.3 saat ve 36 saat olarak gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği olanhastalarda (kreatinin klerensi < 5ml/dk) değerler 11±3.2 saat ve 16.9±3 saat, bir uç vakadasırasıyla 19.5 saat ve 43.2 saattir.

Tramadol terapötik doz aralığında doğrusal bir farmakokinetik profile sahiptir.

Serum konsantrasyonları ile analjezik etki arasındaki ilişki doza bağımlıdır, ancak bazı vakalarda belirgin şekilde değişir. Genellikle 100-300 mg/mLTik bir serum konsantrasyonuetkilidir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tramadolün sıçanlarda ve köpeklerde 6-26 hafta süreyle oral ve parenteral, köpeklerde 12 ay oral tekrarlanarak verilişinde, hematolojik, klinik kimyasal ve histolojik incelemeler, maddeile ilgili herhangi bir değişikliğe ilişkin bir kanıt göstermedi. Santral sinir sistemi belirtileriyalnızca terapötik aralığın belirgin olarak üstündeki yüksek dozlardan sonra oluştu: yerindeduramama, salivasyon, konvül siy onlar ve kilo almada azalma. Sıçanlar ve köpekler sırasıyla20 mg/kg ve 10 mg/kg oral dozlarını, köpekler 20 mg/kg rektal dozlarını herhangi birreaksiyon oluşmaksızın tolere ettiler.

Sıçanlarda 50 mg/kg/gün dozunun üzerindeki tramadol dozları annede toksik etkilere neden oldu ve yenidoğan mortalitesini artırdı. Yavrularda ossifıkasyon bozuklukları, vajina ve gözaçılmasında gecikme şeklinde gelişme geriliği oluştu. Erkek ve dişi fertilitesi etkilenmedi.Tavşanlarda 125 mg/kg dozun üzerinde annede toksik etkiler ve yavrularında iskeletanormallikleri vardı.

Bazı in-vitro test sistemlerinde mutajenik etki kanıtı mevcuttu. In-vivo çalışmalar bu tip etkiler göstermedi. Şu ana dek elde edilen bilgilere göre, tramadol non-mutajenik olaraksınıflandırılabilir.

Tramadol hidroklorürün tümör oluşturma potansiyeli üzerine çalışmalar sıçanlarda ve farelerde gerçekleştirilmiştir. Sıçanlardaki çalışmalar, tümör insidansında madde ile ilişkiliherhangi bir artışa ilişkin bir kanıt göstermemiştir. Farelerdeki çalışmalarda, erkeklerdekaraciğer hücre adenom insidansında bir artış (15 mg/kg üzeri dozlarda doz bağımlı anlamlıolmayan artış) ve dişilerde tüm doz gruplarında pulmoner tümörlerde bir artış (anlamlı, ancakdoz-bağımlı değil) vardı.