5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Dekarboksilaz inhibitörleri ATC kodu: N04BA02

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

MADOPAR HBS’nin farmakokinetik özellikleri standart MADOPAR’dan farklıdır. Aktif maddeler midede yavaşça salınır. Standart dozaj formları ile erişilenin %20-30’u olan levodopa’nın maksimum plazma konsantrasyonuna uygulamadan 3 saat kadar sonra erişilir. Plazma konsantrasyon-zaman eğrisi standart MADOPAR’dan daha uzun ’yarılanma ömrü’ (Plazma konsantrasyonunun yarısına eşit veya aşan zaman dilimi) gösterir ki bu belirgin kontrollü salınım özelliklerini işaret eder. MADOPAR HBS’nin biyoyararlanımı standart MADOPAR’ın % 50-70’idir ve besinlerden etkilenmez. Levodopa’nın maksimum plazma konsantrasyonu gıda alımından etkilenmez ancak MADOPAR HBS’nin postprandial uygulamasından sonra daha geç (5 saat) görülür. Dağılım:

Levodopa kan-beyin engelini doyurulabilir bir transport sistemi ile geçer. Plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57 litredir. Levodopa’nın serebrospinal sıvıdaki EEA’ı, plazmadakinin %12’si kadardır.

Levodopa’nın tersine, benserazid terapötik dozlarda kan-beyin engelini geçmez. Başlıca böbrek, akciğer, ince barsak ve karaciğerde toplanır. Biyotransform asyon:

Levodopa iki ana yolak (dekarboksilasyon ve O-metilasyon) ve iki küçük yolak (transaminasyon ve oksidasyon) ile metabolize olur.

Aromatik aminoasit dekarboksilaz, levodopayı dopamine çevirir. Bu yolağın başlıca son ürünleri homovanilik asit ve dihidroksifenilasetik asittir. Katekol-O-metil transferaz (COMT), levodopayı 3-O-metildopaya metiller. Bu ana plazma metabolitinin eliminasyon yarı-ömrü 15 saattir ve terapötik dozda MADOPAR alan hastalarda bu hızlanır. Benserazid ile birlikte uygulandığında levodopa’nın azalmış periferik dekarboksilasyonu, levodopa ve 3-O-metildopanın plazma seviyelerinin artışı ve katekolamin (dopamin, noradrenalin) ve fenolkarboksilik asidin (homovanilik asit ve dihidroksifenilasetik asit) plazma seviyelerinin azalması olarak yansır. Benserazid, barsak mukozası ve karaciğerde trihidroksibenzilhidrazine hidroksillenir. Bu metabolit aromatik aminoasit dekarboksilazın güçlü bir inhibitörüdür.

Eliminasyon:

Levodopa dekarboksilazın periferik inhibisyona uğradığı durumda, levodopa’nın eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 1.5 saattir. Parkinson hastalığı olan yaşlılarda (65-78 yaş), eliminasyon yarı-ömrü biraz daha uzundur (yaklaşık %25) (Bkz. Özel gruplarda farmakokinetik). Levodopa’nın plazmadan klerensi yaklaşık 430 mL/dak’dır. Benserazid hemen hemen tamamen metabolize olarak elimine olur. Metabolitler esas olarak idrarla (%64) ve daha az miktarda feçesle (%24) atılır.
Hastalardaki karekteristik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

MADOPAR ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.

Ames testinde MADOPAR ve bileşenlerinin (levodopa ve benserazid) mutajen olduğu

görülmemiştir. Bu konuda daha fazla veri bulunmamaktadır.

MADOPAR ile fertilite üzerine hayvan çalışması yapılmamıştır.

Farelerde (400 mg/kg), sıçanlarda (600 mg/kg; 250mg/kg) ve tavşanlarda (120 mg/kg;

150mg/kg) yapılan teratojenite çalışmaları herhangi bir teratojenik etki ya da iskelet

gelişimi üzerine etki göstermemiştir. Gebelikte toksik doz seviyelerinde, intrauterin

ölümler artmış (tavşanlarda) ve/veya fetal ağırlık azalmıştır (sıçanlarda).

Sıçanlardaki genel toksikolojik çalışmalar, iskelet gelişiminin engellenebileceği

ihtimalini göstermiştir. Konuyla ilgili daha fazla hayvan çalışması verisi yoktur.