5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Biguanid ATC Kodu: A10BA02

Metformin antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir, hem bazal hem de postprandiyal plazma glukozunu düşürür. İnsülin salgılamasını uyarmaz ve bu sebeple hipoglisemiye neden olmaz.

Metformin etkisini 3 mekanizma yoluyla gösterir:

1- Glukoneojenez ve glikojenolizi inhibe edilerek karaciğerde glukoz üretiminin azaltılması

2- İnsülin duyarlılığını arttırarak kaslarda periferik glukoz aliminin ve kullanımının gelişmesi

3- İntestinal glukoz absorbsiyonunun azalması.

Metformin, glikojen sentezi üzerine etki ederek intraselüler glikojen sentezini harekete geçirir. Metformin membran glukoz taşıyıcılarının (GLUT) transport kapasitesini arttırır. Glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak hemen salimli metforminin insanlarda lipid metabolizması üzerinde faydalı etkileri vardır. Bu durum, orta veya uzun süreli kontrollü klinik çalışmalarda görülmüştür. Hemen salimli metformin, toplam kolesterolü, LDL kolesterolünü ve trigliserid düzeyleri azaltır. Uzatılmış salimli formülasyonda benzer bir etkinlik görülmemiştir, bunun muhtemel nedeni akşam uygulamasıdır ve trigliseridlerde artış meydana gelebilir.

Klinik etkinlik:

Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, diyet yetmezliğinin ardından ilk seçenek tedavisi olarak hemen salimli metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu tip 2 diyabetik hastalarda yoğun kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararını göstermiştir. Başarıyla sonuçlanmayan sadece diyet uygulamasından sonra metformin ile tedavi edilmiş aşırı kilolu hastalarm sonuçlarının analizi şöyledir:

* Metformin grubunda (29.8 vaka 1000 hasta yılı) sadece diyete kıyasla (43.3 vaka 1000 hasta yılı), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına kıyasla (40.1 vaka 1000 hasta yılı), p=0.0034 diyabet ile ilgili komplikasyonların mutlak riskinde anlamlı azalma.

* Diyabet ile ilgili mortalite mutlak riskinde anlamlı azalma: Metformin 7.5 vaka/1000 hasta yılı, sadece diyet 12.7 vaka/ 1000 hasta yılı, p=0.017;

* Genel mortalite mutlak riskinde anlamlı azalma. Metformin 13.5 vaka 1000 hasta yılı; sadece diyet 20.6 vaka 1000 hasta yılı (p=0.011), ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi grupları 18.9 vaka 1000 hasta yılı (p=0.02l);

• Miyokardiyal infarktüs mutlak riskinde anlamlı azalma. Metformin 11 vaka/l 000 hasta yılı, sadece diyet 18 vaka/ 1000 hastayılı (p=0.01)

Sülfonilüre ile kombinasyon şeklinde ikinci tedavi olarak kullanılan metformin için, klinik sonuçta yarar görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Metformin absorbsiyonu, uzatılmış salimli tabletin bir oral dozundan sonra, hemen salimli tablete oranla 7 saatte t™^ ile önemli Ölçüde gecikir (hemen salimli tablet için tmaks 2.5 saat). Kararlı durumda, hemen salimli formülasyona benzer şekilde, CmakS ve EAA uygulanan doza orantısal olarak arttırılmaz. 2000 mg metformin uzatılmış salım tabletlerin tek oral uygulamasından sonra EAA değeri, günde iki kez 1000 mg metformin hemen salimli tabletlerin uygulanmasından sonra görülen değerle benzerdir. Metformin uzatılmış salım tabletler için denekler arasındaki CmakS ve EAA farklılığı metformin hemen salimli tabletler ile gözlenenle benzerdir.

Uzatılmış salimli tablet açlık koşullarında uygulandığında, EAA % 30 oranında azalır (Cmaks ve tmaks etkilenmez).

Uzatılmış salimli formül asyondan ortalama metformin absorbsiyonu yemek bileşimi ile değişmez.

Uzatılmış salimli tabletler olarak 2000 mg metformin dozuna kadar tekrarlanan uygulamadan sonra birikim gözlenmez.

1500 mgTık metformin uzatılmış salimli tablet oral uygulamasının ardından, 4-12 saat aralığında ortanca 5.saatte 1193 ng/mL değerinde bir ortalama doruk plazma konsantrasyonu elde edilir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir. Zamana bağlı olarak eritrositler içine de girer. Kan doruk değeri plazma doruk değerinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı sürededir. Kırmızı kan hücreleri olasılıkla dağılımın ikincil kompartmanını oluşturur. Ortalama Vd değeri 63-276 L aralığındadır.

Metabolizma:

Metformin değişmemiş olarak idrardan atılır. İnsanda metabolit görülmemiştir. Eliminasvon:

Metforminin böbrek atılımı >400 mL/dakikadır; bu da metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler salgılama ile elimine edildiğini gösterir. Bir oral dozun ardından, görünen terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 6.5 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenilirlik farmakolojisi ve konvansiyonel çalışmalara dayanarak, yinelenen doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve toksisitenin artması gibi insanlara özel bir zararının olmadığını göstermiştir.