5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroidal antiinflamatuvar ATC Kodu: M01AB08

Etodolak indol türevi, non steroidal antiinflamatuvar ilaçtır.

Etodolak antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özellikler gösterir.

Etodolak inflamasyonlu dokuda prostaglandin sentezini inhibe eder. Böylece ağrı reseptörlerinin, inflamasyonun mediatörleri olan histamin, serotonin ve kininlere karşı duyarlılığını azaltır, önler.

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu ve COX-2 seçiciliği:

Tüm nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçların (NSAİİ) prostaglandin oluşumunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu etki prostaglandinlerin hem terapötik etkilerinden hem de bazı yan etkilerden

sorumludur. Etodolak ile gözlenen prostaglandin sentezinin inhibisyonu diğer NSAİ ilaçlardan farklıdır. Hayvan modelinde antiinflamatuvar etki dozlarında uygulanan etodalak’ın diğer NSAİ ilaçlara göre, gastrik mukozadaki sitoprotektif PGE konsantrasyonunu daha kısa bir süre için ve daha düşük seviyelerde azalttığı görülmüştür. Bu bulgu; etodolak’ın COX-l üzerindeki etkisine göre (sitoprotektif) indüklenmiş siklooksijenaz 2 (inflamasyona eşlik eden, COX-2) üzerindeki etkisinin daha seçici olduğunu gösteren in vitro
çalışmalar ile tutarlıdır.

Ayrıca, insan hücre modelleri üzerinde yapılan çalışmalar etodolak’ın COX-2 inhibisyonunda seçici olduğunu doğrulamıştır.

COX-l’e göre COX-2 üzerinde inhibisyonun klinik açıdan yararları henüz kanıtlanmıştır. Antiinflamatuvar etkiler:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

yaşlı ve gençlerde farklılık göstermemektedir.

Emilim:

Etodolak oral yoldan alındığında iyi absorbe olur. Biyoyararlanımı gıda ve antiasitlerle değişmez.

Dağılım:

İlaç yüksek oranda proteinlere bağlanır.

Kararlı seviyelerine 3 günlük tedaviden sonra ulaşılır. 600 mg/gün uygulaması ile ulaşılan doruk plazma konsantrasyonu 7.9 saatte 7.5 mikrog/mL ve 7.8 saatte 11.9 mikrog/mL’dir. Biyotransformasyon:

Etodolak karaciğerde metabolize edilir.

Eliminasyon:

Başlıca metabolitleri şeklinde olmak üzere temel atılım yolu idrardır. Eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 7 saattir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz sınırlarında tekrarlayan etodolak alımlarında, plazma etodolak konsantrasyonu tek doz ilaç alımmdaki plazma konsantrasyondan ihmal edilecek derecede daha yüksek bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Irka bağlı farmakokinetik farklılıklar saptanmamıştır. Farklı ırkları kapsayan klinik çalışmalar yapılmış ve tüm ırkların ilaca cevabı benzer olmuştur.

Yas:

İlacın güvenliliği ve etkililiği için yapılan klinik çalışmalarda yaşlı ve genç gruplar arasmda fark gözlenmemiştir. Farmakokinetik çalışmalarda, etodolak yanlanma ömrü ve proteine bağlanmasında yaşa bağlı fark saptanmamış ve beklenen ilaç birikiminde değişiklik olmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Hafif ve orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda, normalden farklı farmakokinetik saptanmamıştır. Terapötik dozlarda etodolak alımından 4 hafta sonra, serum ürik asit seviyesi % 1 -2 mg düşer.

NSAİİ’lere bağlı zehirlenmeler, primer olarak gastrointestinal bozukluklar ve hemorajiyle ve böbrek bozukluklarıyla kendini gösterir.

Etodolak farmakolojik ve toksikolojik özellikleri iyi bilinmektedir. Etodolak karsinojenik veya mutajenik potansiyel bulundurmamaktadır. Embriyojenik veya teratojenik etkileri de yoktur. Ancak 2-14 mg/kg/gün alan sıçanlarda uzuv gelişiminde izole değişiklikler meydana gelmiştir.

Karsinojenez, mutajenez ve üreme bozukluğu

Sırasıyla 2 yıldan az bir dönem için veya 18 ay boyunca oral yoldan günde 15 mg/kg fareler veya sıçanlarda (45-89 mg/m2, sırasıyla) etodolaka ait karsinojen etki görülmemiştir. S. typhimurium
ve fare lenfoma hücreleri ile gerçekleştirilen in vitro
testlerde ve in vivo
fare mikronükleus testinde etodolak mutajenik değildir. Ancak, in vitro
insan periferik lenfosit verileri etodolak eklenmiş kültürlerde (50-200 mikrog/mL) negatif kontrollere kıyasla (% 2.0) lekesiz-temiz bölge sayısında bir artış göstermiştir (kromatidde yer değişimi olmadan % 3.0 -

5.3.   lekesiztemiz bölge); kontroller ve ilaçtedavisi gören gruplar arasında başka bir fark görülmemiştir 16 mg/kg oral dozlarına kadar etodolak uygulanan erkek ve dişi sıçanlarda üreme bozukluğu görülmemiştir (94 mg/m2) Ancak, 8 mg/kg grubunda fertilize olan yumurtaların implantasyonu azalmıştır