5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Anti demans ilaçlan ATC kodu : N06DX01

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomlann belirmesi ve dehastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin; voltaja bağlı, orta afıniteli ve kompetitif olmayan NMDA reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş glutamat seviyelerinin nöron işlev kaybına yol açabilen etkilerinidüzenler.

Klinik çalışmalar: Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı (mini mental durum incelemesi (MMSE) başlangıçtaki toplam skor 3-14) olan hasta popülasyonlannda asıl monoterapiçalışmalan, ayakta tedavi gören toplam 252 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışma, 6. Aydaplaseboya kıyasla memantin tedavisinin olumlu etkilerini ortaya koymuştur: (gözlenenvakaların analizinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi (CIBIC-plus): p= 0,025;Alzheimer hastalığı ortak çalışma- gündelik yaşam etkinlikleri (ADCS-ADL sev): p=0,003;Şiddetli bozukluk bataryası (SIB): p=0,002)

Hafif ile orta dereceli Alzheimer hastalığının (MMSE başlangıçtaki toplam skoru 10-22) tedavisinde memantinin asıl monoterapi çalışmaları toplam 403 hasta üzerinde yapılmıştır.Birincil bitiş noktasındaki sonuçlarda memantin ile tedavi edilen hasta grubu plaseboya göreistatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir: 24. haftadaki (LOCF: son gözleminileriye taşınması) Alzheimer hastalığının değerlendirme skalası (ADAS-cog) (p=0,003) veCIBIC-plus (p=0,004). Hafif ile orta şiddetli Alzheimer hastalığındaki diğer bir monoterapiçalışmasında toplam 470 hasta (MMSE ana çizgideki toplam skor 11-23) randomizeseçilmiştir. 24. haftadaki birincil etkinlik bitiş noktasında, olması beklenen tanımlanan birincilanaliz için istatistik! anlamlılığa ulaşılamamıştır.

Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı olan (MMSE toplam skor < 20) hastalarda yapılan, Faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık altı çalışmamn (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesterazinhibitörlerinin kararlı dozları ile hastalarda yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere)metaanalizi; kavramsal, global ve fonksiyonel alanlar için memantin tedavi desteğininistatistiksel açıdan önemli etkisi olduğunu gösterir. Hastalarda her üç alanda da eşzamanlıkötüleşme görüldüğünde, plasebo uygulanan hastalarda memantin uygulanan hastalara oranlayaklaşık iki katma yakın (%21 -% 11, p<0,0001) bir kötüleşme olduğunu gösteren sonuçlar,kötüleşmenin önlenmesinde memantinin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olduğunu ortayakoymaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Memantin yaklaşık %100’ lük mutlak biyoyararlamma sahiptir. tmax değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alınan 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg’ lık günlükdozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oram 0.52 olarakhesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 L/kg’ dır. Memantin’ in %45’ i plazmaproteinlerine bağlanır.

Biyotransformasvon:

insanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’ i ana bileşik biçimindedir.

İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik karışımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDAantagonisti aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitroolarak tespit edilmemiştir.

Oral yoldan alınan 14C-memantin ile ilgili yapılan bir çalışmada, %99’ dan fazlası renal yoldan olmak üzere ortalama %84’ lük doz 20 gün içinde geri kazanılmıştır.

Eliminasvon:

Memantin’in terminal yarı ömrü tyı 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Cl_tot) 170 ml/dak/1,73 m ’dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlamr.

Renal klirens, muhtemelen katyonik taşıyıcı proteinler vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantinin renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azalabilir (Bkz.Bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişimörneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi veya alkalizan mide tamponlanmn çokmiktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusallık:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’ lık dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmokinetik / farmodinamik ilişki:

Günde 20 mg memantin dozunda, beyin omurilik sıvısı (BOS) seviyeleri memantinin frontal kortekste 0.5 pmol olan ki değerini (ki = inhibisyonu sabiti) karşılamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda kısa dönem çalışmalarda, diğer NMDA-antagonistleri gibi memantin de çok yüksek serum pik konsantrasyonlarına sebep olan yüksek doz alımlannda nöronalvakuolizasyon ve nekroza neden olmaktadır. Vakuolizasyon ve nekrozun neden olduğu ataksive diğer preklinik belirtiler ortaya çıkmaktadır. Kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlardakiuzun dönem çalışmalarda etki gözlenmemiş olduğundan bu bulguların klinik ilişkisibilinmemektedir.

Kemirgenlerde ve köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmalarında oküler değişiklikler tutarsız şekilde görülmüştür, ama maymunlarda görülmemiştir. Klinik çalışmalardaki memantin ileyapılan özel oftalmaskopik incelemeler hiçbir oküler değişiklik göstermemiştir.

Kemirgenlerde memantinin lizozomlardaki birikimine bağlı olarak pulmoner makrofajlarındaki fosfolipidozis gözlemlenmiştir. Bu etki katyonik amfıfilik özellikli diğeraktif maddelerden bilinir. Bu birikim ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında olası birbağlantı vardır. Bu etki yalmzca yüksek dozlarda kemirgenlerde görülmüştür. Klinik olarakise bulgular bilinmemektedir.

Standart çalışmalarda, memantin alımmım takiben herhangi bir genotoksisite gözlemlenmemiştir. Fare ve sıçanlarda hayat boyu uzun süreli çalışmalarda karsinojenitebelirtisine rastlanmamıştır. Memantin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkiye nedenolmamaktadır. Memantinin üreme üzerine herhangi bir yan etkisi bildirilmemiştir. Sıçanlardainsanlardaki uygulama limitlerine eşit ya da biraz daha fazla olan uygulama limitlerinde fetalbüyümede azalma bildirilmiştir.