5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozit analogu antiviral ilaçlar ATC kodu: JO5AF05.

Etki mekanizması

Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivitesi yüksek antiviral bir ajandır.

Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yanlanma ömrü hepatositlerde in vitro 17-19 saattir. Lamivudin trifosfat HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir. Viral DNA oluşumu Lamivudin trifosfatın zincire girmesi ve takiben zincir sonlanması ile engellenir.

Farmakodinamik etkiler

Lamivudin trifosfat normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz a ve P’nın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin trifosfat, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.

Lamivudin, mitokondriyal yapı, DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA’ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz y üzerinde bir inhibitör etkisi yoktur.

Klinik çalışmalar

Lamivudin in vivo güçlü antiviral aktiviteye sahiptir; tedaviye başlandıktan sonra hızla HBV replikasyonunu baskılayarak sürekli HBV baskılanması, serum aminotransferaz değerinin normal düzeye düşmesi, karaciğerde nekroinflamatuar aktivite azalması, fıbrozda azalma ve HBeAg serokonversiyonda artışa yol açar. Lamivudin klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarına 4 yıla dek uygulanmıştır. Hastalarda etnik kökenden bağımsız olarak benzer sonuçlar alınmıştır.

Kontrollü çalışmalarda lamivudin ile bir yıl tedavi edilen en az 800 HBeAg pozitif hastada HBV DNA replikasyonunda anlamlı baskılanma (%34-57), ALT düzeyinin normale dönmesi (%40-72), HBeAg serokonversiyon artışı (HBeAg ve HBV DNA kaybı ve HBeAb saptanması, %16-18), histolojide düzelme (%38-52), fıbrozda (%3-17) ve siroz progresyonunda azalma (%1.8) saptanmıştır. HBeAg serokonversiyonu hastaların %81’inde (34/42) yaklaşık iki yıl korunmuştur. HBsAg serokonversiyonu hastaların ek olarak %21’inde sağlanmıştır.

Plasebo kontrollü bir çalışmada 2 -17 yaş arasındaki 286 hepatit B hastasının bir yıl lamivudin ile tedavisi plaseboya göre anlamlı derecede fazla tam virolojik yanıta (HBeAg ve HBV DNA kaybı) yol açmıştır (%23 [44/191] vs %13 [12/95]). Serum ALT düzeyinin normale dönmesi lamivudin hastalarında plaseboya göre daha sık olmuştur (%55 [100/183] vs %13 [11/88]).

Tabakalandırılmış bir izlem çalışmasında, bir yıllık lamivudin tedavisine yanıt verdikten sonra tedavisi kesilen hastalarda 6 ayda tam virolojik yanıtın sürdürülme oranı %83 [33/40] olmuştur.

In vitro koşullarda lamivudine duyarlılığı azalmış HBV viral alt popülasyonları saptanmıştır. Bu HBV varyantları (YMDD varyant HBV) lamivudin tedavisi sırasında saptanabilir serum HBV DNA düzeyine dönüş görülen hepatit B hastalarında da ortaya çıkar. YMDD varyant HBV insidansı tedavi süresi ile artar; 1 yıl sonra %20, 3 yıl sonra %53, 4 yıl sonra %70 olup immün yetmezliği olan hastalarda daha yüksek olabilir. YMDD varyant HBV ortaya çıkmasına karşın bir yıl tedavi edilen hastalarda plaseboya göre anlamlı derecede düşük serum HBV DNA ve ALT düzeyi saptanmış, karaciğer histolojisi düzelmiştir.

HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında lamivudinin etkililiği vahşi tip HBV hastalarında benzerdir. Bir yıllık tedavi ardından lamivudin tedavisi kesilirse HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarının çoğunda viral replikasyon başlar. Bu hasta popülasyonundaki sınırlı veri uzatılmış lamivudin tedavisinin (2 yıl) HBV DNA süpresyonunu ve ALT normalleşmesini koruduğunu göstermiştir.

Transplantasyon sırasında ve öncesinde lamivudin uygulanan karaciğer transplantasyon hastalarında yürütülen kontrolsüz çalışmalarda etkili HBV DNA süpresyonu ve ALT normalleşmesi gösterilmiştir. Lamivudin tedavisi transplantasyon sonrasında devam edilmiştir; greft HBV reenfeksiyon azalmış, HBsAg kaybı artmış ve 1 yıllık sağ kalım oranı %76-100 olmuştur. Dekompanze karaciğer hastalığı olan hastalar için uygun olmadığı düşünüldüğünden bu çalışmalar plasebo kontrollü değildir.

Eşzamanlı immünsüpresyon ile bekleneceği gibi 52 haftalık tedavi sonrasında YMDD varyant HBV ortaya çıkışı karaciğer transplantasyonu olan hastalarda (%36-64) immün yetmezliği olan kronik hepatit B hastalarına (%14-32) göre daha yüksek olmuştur.

Lamivudin monoterapisinin alfa interferon ile ya da kronik hepatit B tedavi kombinasyonları ile karşılaştırılmasında tedavi grupları arasmda histolojik yanıt ya da HBeAg serokonversiyon oranları açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Lamivudinin güvenlilik profili alfa interferon içeren tedavi rejimlerinden üstün bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler Emilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak % 80-85’tir. Oral uygulamayı takiben doruk plazma düzeylerine (Cmaks) ortalama ulaşma süresi (Tmaks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlük dozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1.1-1.5 pg/ml ve çukur düzeyleri 0.015-0.020 mikrogram/ml’dir.’dir. Lamivudinin yiyecekle birlikte verilmesi tmaks’ta gecikme ve Cmaks’da düşmeye neden olur (%47 oranında azalma). Bununla beraber, absorbe edilen lamivudin miktarı (EAA) etkilenmediğinden MEDOVİR yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermiştir. Sınırlı veriler lamivudinin MSS’ne penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Ortalama BOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayı takiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12’dir.

Biyotransformasyon:

Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (% 5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç etkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon:

Ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0.31/saat/l/kg’dır. Gözlenen eliminasyon yanlanma ömrü 5-7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon ile (organik katyonik transport sistemi) değişmeden idrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun % 70’i renal yoldan gerçekleşir.

Pediyatrik hastalarda kullanım:

Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşük EAA değerine yol açar. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşma doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg alınan doza benzer kararlı düzey lamuvidin EAA’sı göstermiştir. 2-11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg’a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu yetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşm altmdaki çocuklar için yeterli farmakokinetik bilgisi yoktur.

Geriyatrik hastalarda kullanım:

Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak’mn altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür.

Böbrek yetmezliği:

Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi <50 ml/dak olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).

Karaciğer yetmezliği:

HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve hepatik yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvar parametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir. Lamivudinin farmakokinetiği hepatik yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alan hastalarda, aynı zamanda renal yetmezlik de görülmediği sürece hepatik bozukluğun lamivudinin farmakokinetiğine önemli bir etkisi olmadığına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

F aınıako kiııeti k/F armakodinamik ilişkiler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Lamivudinin hayvan toksisite çalışmalarında yüksek dozlarda uygulanması herhangi bir temel organ toksisitesi ile ilişkili görülmemiştir. En yüksek doz düzeylerinde karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının göstergeleri üzerinde hafif etkiler ve zaman zaman da karaciğer ağırlıklarında azalma görülmüştür. Eritrosit ve nötrofıl sayılarında azalma klinik önemi olmayan etkiler olarak tanımlanmıştır. Bu olaylara klinik çalışmalarda sık rastlanmamıştır.

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik bulunmamıştır. Fakat birçok nükleozit analogu gibi, in vitro bir sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeyinin 60-70 katındaki dozlarda genotoksik bulunmamıştır. Lamivudinin in vitro mutajenik aktivitesi in vivo testlerde doğrulanmadığından lamivudinin tedavi gören hastalarda genotoksik bir tehlike oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratoj eni site ve erkek veya kadın fertilitesi üzerinde bir etkiyi göstermemiştir. Lamivudin insanlarda elde edilene benzer maruziyet düzeylerinde gebe tavşanlara uygulandığında erken embriyonik letaliteyi indüklemekle birlikte, aynı durum sıçanlarda çok yüksek sistemik maruziyetlerde bile gözlenmemiştir.

Lamivudinle sıçan ve farelerde yürütülen uzun süreli karsinoj enite çalışmalarında karsinojenik potansiyel saptanmamıştır.

Öte yandan, sıçanlarda klinik maruziyetin yaklaşık 60 katı (Cmaks’a dayalı olarak) maruziyet düzeylerinde embriyonik kayıp kanıtı mevcut değildir.