İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Dabrafenib ile kombinasyon halindeki trametinibin güvenliliği iki Faz III çalışmada değerlendirilmiştir: MEK115306 ve MEK116513. Bu çalışmalarda dabrafenib ilekombinasyon halindeki trametinibin güvenlilik analizi, trametinib (Günde bir kez 2 mg) vedabrafenib (Günde 2 kez 150 mg) kombinasyon tedavisi alan, BRAF V600 mutasyon pozitif,rezekte edilemeyen veya metastatik melanoma hastası sırasıyla 209 ve 350 gönüllüylegerçekleştirilmiştir (bkz. bölüm 5.1 kombinasyon tedavisi). Trametinib ve dabrafenibkombinasyon tedavisinin ek yaygın advers reaksiyonları (>%20) ateş, yorgunluk, bulantı, başağrısı, üşüme, ishal, döküntü, eklem ağrısı, hipertansiyon, kusma ve öksürüğü içermektedir.

Yan etkilerin tablo halinde özeti

Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

10

Sıklık tanımlaması: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldekiverilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddilik sırasında göre sunulmaktadır.

Randomize faz III kombinasyon çalışmaları MEK115306 (n = 209) ve MEK116513^a’da (n =

350) görülen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Yaygın: Selülit, folikülit, paronişya, püstüler döküntü

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinom^b, papillom^c, seboreik keratoz, akrokordon (siğiller)

Yaygın olmayan: Yeni primer melanoma

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Çok yaygın: Nötropeni

Yaygın: Anemi, trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: İlaç aşırı duyarlılığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Azalmış iştah

Yaygın: Dehidratasyon, hiperglisemi, hiponatremi, hipofosfatemi

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu

Yaygın olmayan: Koryoretinopati, üveit, retina dekolmanı, periorbital ödem Kalp hastalıkları

Yaygın: Azalmış ejeksiyon fraksiyonu

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji ^d Yaygın: HipotansiyonYaygın olmayan: Lenf ödemi ^a

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: DispneYaygın olmayan: Pnömoni

11

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, kabızlık, ishal, bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu, stomatitYaygın olmayan: Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz Yaygın: Artmış kan alkalin fosfataz, artmış gama-glutamiltransferaz

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, dermatit akneiform

Yaygın: Eritem, gece terlemeleri, hiperkeratoz, saç dökülmesi, palmar-plantar eritrodizestezi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, panikülit, deri çatlakları, aktinik keratoz

Kas-iskelet hastalıkları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Eklem ağrısı, kas ağrısı, uzuvlarda ağrı Yaygın: Kas spazmları^3, artmış kan kreatin fosfokinaz

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği^3, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, üşüme, asteni, periferik ödem, ateş Yaygın: Mukoza enflamasyonu, grip benzeri hastalık, yüz ödemi

^a MEK116513’teki güvenlilik profili, aşağıdaki istisnalar haricinde MEK115306’daki ile benzerdir: 1) şu advers reaksiyonların sıklığı MEK115306 ile karşılaştırıldığında dahayüksektir: Kas spazmı (Çok yaygın); Böbrek yetmezliği ve Lenf ödemi (Yaygın); Akutböbrek yetmezliği (Yaygın olmayan); 2) şu advers olaylar MEK116513’te görülmüş,MEK115306’da görülmemiştir: kalp yetmezliği, sol ventrikül fonksiyon bozukluğu,interstisyel akciğer hastalığı, rabdomiyoliz (Yaygın olmayan).^b cu SCC: deri SCC’si, in situ SCC (Bowen hastalığı) ve keratoakantom^c Papilom, deri papilomu

^d İntrakraniyal kanama ve ölümle sonuçlanan kanama dahil çeşitli bölgelerden kanama

Seçilen yan etkilerin açıklaması Yeni maligniteler:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir.

Hemoraji:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar ve ölümle sonuçlar hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. bölüm4.8). Kanama olaylarının büyük kısmı hafif olmuştur.

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib için ölümcül intrakraniyal hemorajiler MEK115306 çalışmasında hastaların %1’inde (3/209), MEK116513 çalışmasında hastaların<%1’inde (3/350) gözlenmiştir. Bu klinik çalışmalarda hemorajik olayların ilk ortaya çıkışınakadar geçen medyan süre trametinib+dabrafenib kombinasyonu için her iki çalışmada da 94gün olmuştur. Stabil olmayan ve/veya semptomatik beyin metastazları olan ya da düşüktrombosit sayısına (< 75,000) sahip hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir.

12

Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile hemoraji riski artabilir. Hemoraji ortaya çıkarsa hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

LVEF azalması/Sol ventrikül disfonksiyonu:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVEF’de azalmaya yol açtığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, sol ventrikül disfonksiyonu ve LVEF’nin ilk ortayaçıkışına kadar geçen medyan süre 2 ila 5 ay arasında olmuştur. İki faz III klinik çalışmada,dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile tedavi edilen hastaların %6 ila %8’sindeLVEF azalması bildirilmiş olup olguların çoğu asemptomatik ve geri dönüşlü olmuştur.LVEF değeri, standart normalin alt sınırından düşük olan hastalar trametinib ile klinikçalışmalara dahil edilmemiştir. Trametinib, sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek durumlarıolan hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Pireksi:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda pireksi bildirilmiştir; bununla birlikte, pireksinin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ileartmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Hepatik olaylar:

Trametinib ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik yan etkiler bildirilmiştir. ALT ve AST artışı en yaygın hepatik yan etkiler olup, çoğunluğu derece 1 veya 2’dir. Trametinib tedavisiiçin bu karaciğer olaylarından %90’ından fazlası tedavinin ilk 6 ayı içinde meydana gelmiştir.Hepatik olaylar, klinik çalışmalarda her dört haftada bir izlem ile tespit edilmiştir. Trametinibile tedavi edilen hastaların 6 ay boyunca her dört haftada bir karaciğer fonksiyonu izlemiyaptırması önerilmektedir. Sonrasında karaciğer izlemi klinik olarak endike olduğu şekildesürdürülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Hipertansiyon:

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan trametinib ile bağlantılı olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir. Kanbasıncı, trametinib ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli,gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömoni:

Dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda ILD veya pnömoni gelişebilir. Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içerenbulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda klinik tetkiklerinsonuçları gelene kadar trametinibe ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömoni tanısıalmış hastalarda trametinib bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Görme bozukluğu:

Trametinib tedavisinde, koryoretinopati ya da Retinal pigment epiteli dekolmanı (RPED) ve Retinal Ven Oklüzyonu (RVO) dahil görme bozukluğu ile ilişkili olaylar gözlenmiştir.Trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda bulanık görme, görme keskinliğinde azalma vediğer görme bozuklukları gibi semptomlar bildirilmiştir. (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Döküntü:

Döküntü, MEK115306 ve MEK116513 trametinib+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %25’inde gözlenmiştir. Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olupdozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

13

Rabdomiyoliz:

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya semptomları, endike olduğu şekilde uygun klinikdeğerlendirme ve tedavi gerektirmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Pankreatit:

Trametinib ile kombinasyon halindeki dabrafenib ile pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.

Böbrek bozukluğu:

Trametinib ile kombinasyon halinde dabrafenib ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB’üne başvurunuz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Trametinib şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği

Hafif şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Trametinib orta veya şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatlikullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Yaşlı popülasyon

Rezektabl olmayan ya da metastatik melanomalı hastalarda trametinib ile yapılan faz III çalışmada (n = 211), 49 hasta (%23) > 65 yaşında, 9 hasta (%4) > 75 yaşındadır. Yan etkiler(AE) ve ciddi yan etkiler (SAE) görülen hastaların oranı, < 65 yaş ve > 65 yaşındakihastalarda benzer olmuştur. >65 yaşındaki hastaların çalışma ilacının kesilmesine, dozunazaltılmasına ve tedaviye ara verilmesine yol açan yan etkiler yaşama olasılığı, < 65 yaşındakihastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.

Rezekte edilemeyen ya da metastatik melanom hastalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib ile yürütülen MEK115306 (n = 209) ve MEK116513 (n = 350) faz IIIçalışmalarında 56 hasta (%27) ve 77 hasta (%22) sırasıyla > 65 yaşındadır; 11 hasta (%5) ve21 hasta (%6) ise > 75 yaşındadır. AE yaşayan hastaların oranı, < 65 yaş ve > 65 yaşındakihastalarda benzer olmuştur. >65 yaşındaki hastaların tıbbi ürünün bir daha başlanmamaküzere kesilmesine, dozun azaltılmasına ve dozlara ara verilmesine yol açan advers olaylaryaşama olasılığı, < 65 yaşındaki hastalara kıyasla daha yüksek olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).