5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE25

Etki mekanizması:

Trametinib mitojen-tarafından aktive edilen ekstrasellüler sinyalle regüle edilen kinaz 1 (MEK1) ve MEK2 aktivasyonunun ve kinaz aktivitesinin reversibl, oldukça seçici, allosterikinhibitörüdür. MEK proteinleri, ekstrasellüler sinyalle-ilişkili kinaz (ERK) yolağınınbileşenleridir. Melanoma ve diğer kanserlerde, bu yolak genellikle MEK’i aktive edenBRAF’ın mutasyona uğramış formları tarafından aktive edilmektedir. Trametinib, BRAFtarafından MEK aktivasyonunu ve MEK kinaz aktivitesini inhibe. Trametinib, BRAF V600mutant melanoma hücre dizilerinin büyümesini inhibe eder ve BRAF V600 mutant melanomahayvan modellerinde anti-tümör etkisi gösterir.

Dabrafenib ile kombinasyon:

Dabrafenib, RAF kinazlarının bir inhibitörüdür. BRAF’ın onkojenik mutasyonları, RAS/RAF/MEK/ERK yolağının yapısal aktivasyonuna yol açar. Bu şekilde, trametinib vedabrafenib bu yolakta MEK ve RAF olmak üzere iki kinazı inhibe eder ve dolayısıylakombinasyon, yolakta eşzamanlı inhibisyon sağlar. Trametinibin dabrafenib ilekombinasyonu, in vitro koşullarda BRAF V600 mutasyonu pozitif melanoma hücredizilerinde anti-tümör aktivitesi göstermiştir ve in vivo koşullarda BRAF V600 mutasyonupozitif melanoma ksenogreftlerinde direnç gelişimini geciktirir.

BRAF mutasyon durumunun belirlenmesi:

Trametinib almadan önce, hastaların valide edilmiş bir testle doğrulanmış olan BRAF V600 mutasyonu pozitif tümör durumuna sahip olması gerekmektedir.

Klinik çalışmalarda, BRAF mutasyon tayini kullanarak BRAF V600 mutasyonu için merkezi test, mevcut olan en yeni tümör örneği ile gerçekleştirilmiştir. Primer tümör ya da metastazbölgesinden alınan tümör, Response Genetics Inc. tarafından geliştirilen valide edilmiş birpolimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tayini ile test edilmiştir. Tayin, özellikle V600E ve V600Kmutasyonları arasında ayırım yapmak için tasarlanmıştır. Çalışmaya yalnızca BRAF V600Eya da V600K mutasyonu pozitif tümörleri olan hastalar katılmıştır.

Daha sonra, tüm hasta numuneleri CE uygunluk işareti olan valide edilmiş bioMerieux (bMx) THxID BRAF tayini ile tekrar test edilmiştir. bMx THxID BRAF tayini, FFPE tümördokusundan ekstrakte edilen DNA üzerinde gerçekleştirilen alele özgü bir PCR’dir. Tayin,BRAF V600E ve V600K mutasyonlarını yüksek hassasiyetle tespit etmek üzere tasarlanmıştır(FFPE tümör dokusundan ekstrakte edilen DNA kullanarak arka planda yabanıl tip dizilerekarşı %5 V600E ve V600K dizisine kadar). Retrospektif iki yönlü Sanger dizi tespit analiziile gerçekleştirilen klinik ve klinik dışı çalışmalar, testin aynı zamanda daha az yaygın olanBRAF V600D mutasyonunu ve V600E/K601E mutasyonunu daha düşük hassasiyetle tespitettiğini göstermiştir. THxID BRAF tayini ile mutasyon için pozitif sonuç veren ve daha sonra

15

referans yöntemle dizi tespiti gerçekleştirilen klinik dışı ve klinik çalışmalardaki numunelerde (n = 876), tayin özgünlüğü %94 bulunmuştur.

Farmakodinamik etkiler:

Trametinib, BRAF mutant melanoma tümör hücre dizisinde ve melanoma ksenograft modellerinde fosforlanmış ERK düzeylerini baskılar.

BRAF ve NRAS mutasyonu pozitif melanomalı hastalarda, trametinib uygulaması, fosforlanmış ERK’nın inhibisyonu, Ki67’nin inhibisyonu (hücre proliferasyon markeri) vep27’de artışlar (bir apoptoz markeri) dahil olmak üzere tümör biyomarkerlerinde doza bağlıdeğişikliklere neden olmuştur. Günde bir kez 2 mg dozunun tekrarlı uygulamasını takibengözlenen ortalama trametinib konsantrasyonları, 24-saatlik dozlam aralığında klinik öncesihedef konsantrasyonu geçmekte ve bu şekilde, MEK yolağının sürekli inhibisyonunusağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik çalışmalarda sadece kutanöz melanomu olan hastalarla çalışılmıştır. Oküler veya mukozal melanomu olan hastalarda etkililik değerlendirilmemiştir.

Dabrafenib ile kombinasyon halinde trametinib:

Önceden tedavi görmemiş hastalar

BRAF V600 mutasyonlu rezekte edilemeyen veya metastatik melanomlu yetişkin hastaların tedavisinde dabrafenib (günde iki kez 150 mg) ile kombinasyon halinde trametinib (günde birkez 2 mg) için önerilen dozun etkililiği ve güvenliliği iki pivot Faz III çalışmada çalışılmıştır.

MEK115306 (COMBI-d)

MEK115306 (COMBI-d) rezekte edilemeyen (Aşama IIIC) veya metastatik (Aşama IV) BRAF V600E/K mutasyonu pozitif kutanöz melanomu olan gönüllüler için birinci basamaktedavi olarak trametinib ve dabrafenib kombinasyonunun dabrafenib ve plasebo ilekarşılaştırıldığı bir Faz III, randomize, çift kör çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanmanoktası araştırıcı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS) ve kritik ikincilsonlanma noktası Genel Sağkalım (OS) olmuştur. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH)düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı >normalin üst sınırı) ve BRAF mutasyonuna(V600K’ya karşı V600E) göre sınıflandırılmıştır.

Toplam 423 gönüllü kombinasyon tedavisi (N=211) ya da dabrafenib (N=212) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%99) ve erkek (%53) olupmedyan yaş 56’dır (%28’i >65 yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IVM1chastalığa (%67) sahiptir. Çoğu hastada başlangıçta LDH <ULN (%65), ECOG performansdurumu 0’dır (%72) ve bir viseral hastalık vardır (%73). Hastaların büyük çoğunlunda BRAFV600E mutasyonu söz konusudur (%85). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahiledilmemiştir.

Son OS analizi (12 Ocak 2015), dabrafenib monoterapisi ile karşılaştırıldığında kombinasyon için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 1). Kombinasyon koluiçin 1 yıllık (%74) ve 2 yıllık (%51) OS tahminleri, dabrafenib monoterapisi (sırasıyla %68 ve%42) tahminlerinden daha büyük olmuştur.

16

0 2468101214161820222426283032

Time from Randomization (Months)

Şekil 1: Kaplan-Meier Genel Sağkalım Eğrileri (ITT Popülasyonu)

PFS birincil sonlanma noktasında ve ORR ikincil sonlanma noktasında istatistiksek olarak anlamlı düzelmeler gözlenmiştir. Daha uzun bir Yanıt Süresi gözlemlenmiştir (Tablo 4).

17

Tablo 4: MEK115306 (COMBI-d) çalışmasının etkililik sonuçları

a - Progresyonsuz Sağkalım (araştırıcı tarafından değerlendirilen) b - Genel Yanıt Oranı = Tam Yanıt + Kısmi Yanıt c - Yanıt Süresi

d - Bildirim zamanında araştırıcı tarafından değerlendirilen yanıtların çoğu (>%59) halen devam etmektedir e - Yuvarlanmamış ORR bulgusu temelinde hesaplanmış ORR farkı NR =Ulaşılmamıştır

MEK116513 (COMBI-v)

MEK116513 çalışması, BRAF mutasyonu pozitif metastatik melanomda trametinib ve dabrafenib kombinasyon tedavisini vemurafenib monoterapisi ile karşılaştıran 2 kollu,randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genelsağkalım olup kritik ikincil sonlanma noktası PFS’dir. Gönüllüler laktat dehidrogenaz (LDH)düzeyi (< normalin üst sınırına (ULN) karşı >ULN) ve BRAF mutasyonuna (V600K’ya karşıV600E) göre sınıflandırılmıştır.

Toplam 704 gönüllü kombinasyon ya da vemurafenib almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların çoğu Beyaz (>%96) ve erkek (%55) olup medyan yaş 55’tir (%24’ü >65yaşındadır). Hastaların büyük çoğunluğu Evre IVM1c hastalığa (%61 genel) sahiptir. Çoğuhastada başlangıçta LDH <ULN (%67), ECOG performans durumu 0’dır (%70) ve bir viseralhastalık vardır (%78). Genel olarak gönüllülerin %54’ünde çalışma başlangıcında < 3hastalık bölgesi vardır. Hastaların büyük çoğunlunda BRAF V600E mutasyonu sözkonusudur (%89). Beyin metastazları olan gönüllüler çalışmaya dahil edilmemiştir.

Güncellenen OS analizi (13 Mart 2015), vemurafenib monoterapi ile karşılaştırıldığında kombinasyon için OS’de istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme göstermiştir (Şekil 2). 12aylık tahmin kombinasyon tedavisi için %72, vemurafenib için %65’tir.

18

Şekil 2: MEK116513 çalışması için güncel OS analizinin Kaplan-Meier eğrileri

O 2 4681012141618202224262830

Time irotrı Randomızatıon (Montte)

PFS ve ORR ikincil sonlanma noktalarında istatistiksek olarak anlamlı düzelmeler gözlenmiştir. Ayrıca daha uzun bir Yanıt Süresi de gözlenmiştir (Tablo 5).

19

Tablo 5: MEK116513 (COMBI-v) çalışması için etkililik sonuçları

Önceki BRAF inhibitör tedavisi:

Önceki BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş hastalarda trametinib+dabrafenib kombinasyonu ile sınırlı veri mevcuttur.

BRF113220 çalışması Bölüm B, bir BRAF inhibitör tedavisinde progrese olmuş 26 hastadan oluşan bir grubu içermiştir. Trametinib 2 mg QD ve dabrafenib 150 mg BID kombinasyonu,bir BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan hastalarda sınırlı klinik aktivite göstermiştir(bkz. bölüm 4.4). Araştırmacı tarafından değerlendirilen doğrulanmış yakıt oranı %15 (%95GA: 4.4, 34.9) ve ortalama PFS 3.6 ay (%95 GA: 1.9, 5.2) bulunmuştur. Bu çalışmanın CBölümünde dabrafenib monoterapisinden trametinib 2 mg QD+dabrafenib 150 mg BIDkombinasyonuna geçiş yapan 45 hastada da benzer sonuçlar görülmüştür. Bu hastalarda 3.6ay (%95 GA: 2, 4) medyan PFS ile %13’lük (%95 GA: 5.0, 27.0) bir doğrulanmış yanıt oranıgözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Trametinib oral yolla emilmekte olup, doruk konsantrasyonlara erişmek için geçen medyan süre dozlamadan sonra 1,5 saattir. Tekli 2 mg tablet dozunun ortalama mutlak bioyararlanımı,intravenöz (IV) mikrodoza kıyasla %72’dir.

Maruziyette artış (C_maksve EAA), tekrarlı dozları takiben dozla orantısal olmuştur. Günlük 2 mg dozunun uygulanmasını takiben, geometrik ortalama C_maks, EAA(_0-t) ve doz öncesikonsantrasyon, düşük doruk:en düşük düzey oranı ile (1,8) sırasıyla 22,2 ng/ml, 370 ng*s/mLve 12,1 ng/ml olmuştur. Bireyler arası değişkenlik düşük olmuştur (< %28).

Trametinib 2 mg günde bir kez dozda 6.0’lık ortalama birikim oranı ile tekrarlanan günlük doz uygulaması ile birikir. Kararlı durum 15. gün itibariyle elde edilmiştir.

Tek doz trametinib’in yüksek yağ içerikli, yüksek kalorili bir öğünle birlikte uygulanması, açlık koşullarına kıyasla Cmaks ve EAA parametrelerinde sırasıyla %70 ve %10 düşüşlesonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

20

Dağılım:

Trametinib, insan plazma proteinlerine % 97,4 oranında bağlanır. Trametinib’in dağılım hacmi, 5 pg IV mikrodoz uygulamasından sonra belirlendiği şekilde 1200 L’dir.

Biyotranformasyon:

In vitro çalışmalar, trametinib’in daha çok tek başına deasetilasyon ya da mono-oksijenasyon ile ya da glukuronidasyon biyotransformasyon yolakları ile kombinasyon halinde metabolizeolduğunu göstermiştir. Deasetilasyon, karboksil-esterazlardan (örn. karboksilesteraz 1b/c ve2) ya da amidazlar gibi hidrolitik enzimlerden kaynaklanmaktadır. Bununla birlikte,trametinib tek yada tekrarlı dozunda plazmada dolaşan ana maddedir.

Eliminasyon:

Trametinib, günde bir kez 2 mg dozunda tekrarlı olarak uygulandığında 6,0’lık bir ortalama birikme oranı ile birikim göstermektedir. Ortalama terminal yarı ömür, tek doz uygulamadansonra 127 saattir (5.3 gün). Kararlı duruma 15. günde erişilmiştir.

Trametinib plazma IV klerensi, 3,21 L/saattir.

Uzun yarı ömründen dolayı, çözelti şeklinde radyoe işaretli trametinib ’in tekli oral dozunun uygulanmasını takiben 10 günlük bir toplama periyodundan sonra toplam doz geri kazanımıdüşüktür (< %50). Feçesle atılım, [¹⁴C]-trametinib oral dozunun ardından ana eliminasyonyoludur ve bu, atılan radyoaktivitenin > %80’ine karşılık gelirken, idrarla atılım ise atılanradyoaktivitenin < %19’una karşılık gelmiştir. Atılan dozun %0,1’inden azı idrarda ana ilaçolarak geri kazanılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer Yetmezliği:

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, hafif düzeyde yüksek bilirubin ve/veya AST düzeylerinin (Ulusal Kanser Enstitüsü [NCI] sınıflandırmasına göre) trametinib oral klirensinianlamlı ölçüde etkilemediğini göstermektedir. Orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalar ile ilgili herhangi bir veri mevcut değildir. Metabolizma ve safra yoluyla atılım,trametinib’in primer eliminasyon yolları olduğundan, trametinib, orta ila şiddetli düzeydekaraciğer yetmezliği bulunan hastalarda dikkatli şekilde uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Böbrek Yetmezliği:

Trametinib’in düşük renal atılımı göz önüne alındığında böbrek yetmezliğinin trametinib farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir etkisinin olması olası değildir. Trametinib’infarmakokinetiği, trametinib ile yapılan klinik çalışmalarda yer alan ve hafif düzeyde böbrekyetmezliği görülen 223 hastada ve orta düzeyde böbrek yetmezliği görülen 35 hastada birpopülasyon farmakokinetik analizi kullanılarak karakterize edilmiştir. Hafif ve orta düzeydeböbrek yetmezliği, trametinib maruziyeti üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır (her birgrup için <%6). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili herhangi bir veri mevcutdeğildir (bkz. bölüm 4.2).

Yaşlılar:

Popülasyon farmakokinetik analizine göre, yaşın trametinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir klinik etkisi yoktur. > 75 yaş hastalarda güvenlilik verileri sınırlıdır (bkz. bölüm 4.8).

Irk:

Irkın, trametinib farmakokinetiği üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için yeterli veri mevcut değildir.

21

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik hastalarda trametinib’in farmakokinetiğini incelemek için herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Cinsiyet/Kilo:

Popülasyon farmakokinetiği analizi temelinde, cinsiyet ve vücut ağırlığının trametinib oral klerensini etkilediği bulunmuştur. Daha ufak kadın gönüllülerin daha ağır erkek gönüllülerdendaha yüksek maruziyetlere sahip olacağı öngörülse de, bu farkların klinik ilişkiye sahipolması olası değildir ve dozaj ayarlanması gerekmemektedir.

Tıbbi ürün etkileşimleri

Trametinibin İlaç Metabolize Edici Enzimler ve Taşıyıcılar üzerindeki Etkileri: In vitro ve in vivo veriler, trametinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkileme olasılığınınbulunmadığını göstermektedir. İn vitro çalışmalara göre, trametinib, CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2D6 ve CYP3A4 enzimlerinin inhibitörü değildir. Trametinib ’in, in vitrokoşullarda CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 inhibitörü, CYP3A4 indükleyicisi ve OAT1,OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp ve BCRP taşıyıcılarının inhibitörüolduğu bulunmuştur. Diğer yandan, inhibisyon veya indüksiyon değerlerinin in vitropotensine oranla düşük klinik sistemik maruziyet ve düşük doza dayanılarak, trametinibin invivo koşullarda bu enzimlerin ya da taşıyıcıların inhibitörü ya da indükleyicisi olduğunudüşünülmemektedir ancak bağırsakta BCRP substratlarının geçici inhibisyonu olabilir (bkz.bölüm 4.5).

Diğer ilaçların trametinib üzerindeki etkisi: İn vivo ve in vitro veriler trametinibin farmakokinetiğinin diğer tıbbi ürünlerden etkilenmesinin olası olmadığını düşündürmektedir.Trametinib, CYP enzimlerinin substratı ya da BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1,OCT1, MRP2, ve MATEl’in taşıyıcısı değildir. Trametinib, in vitro ortamda dışa akıştaşıyıcısı P-gp ve BSEP’nin substratıdır. Trametinib maruziyetinin BSEP inhibisyonundanetkilenmesi olası değilken hepatik P-gp’nin kuvvetli inhibisyonu ile birlikte trametinibdüzeylerinde artış olasılık dışı bırakılamamaktadır dabrafenib ile (bkz. bölüm 4.5).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Trametinib ile herhangi bir karsinojenisite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Trametinib, bakterilerdeki revers mutasyonları, memeli hücrelerindeki kromozomal aberasyonları vesıçanların kemik iliğindeki mikronükleusu değerlendiren çalışmalarda genotoksik değildi.olmamıştır.

Trametinib, kadınlarda fertiliteyi bozabilir. Tekrarlanan doz çalışmalarında, EAA temelinde insan klinik maruziyeti altındaki maruziyetlerde dişi sıçanlarda kistik foliküllerde artış vekorpora luteada azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte 13 haftaya varan sıçan ve köpektoksisitesi çalışmalarında erkek üreme dokularında hiçbir tedavi etkisi gözlenmemiştir.

Sıçanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, > 0,031 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,3 katı) maternal ve gelişimsel toksisite(azalan fötal ağırlık) görülmüştür. Gebe tavşanlarda, > 0,039 mg/kg/gün dozunda (EAA’yagöre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,1 katı) maternal ve gelişimsel toksisite (azalan fötalvücut ağırlığı ve artan osifikasyon defektleri insidansı) görülmüştür.

22

Sıçanlar ve tavşanlarda yürütülen üreme toksisite çalışmalarında trametinib maternal ve gelişimsel toksisiteyi indüklemiştir. Sıçanlarda EAA temelinde klinik maruziyetlerin altındakiveya biraz üzerindeki maruziyetlerde fötal ağırlıkta azalma ve implantasyon sonrası kayıptaartış gözlenmiştir. Gebe sıçanlarda EAA temelinde klinik altı maruziyetlerde fötal vücutağırlığında azalma, düşük, yetersiz osifikasyon ve iskelet malformasyonu insidansı artışıgörülmüştür.

Tekrarlanan doz çalışmalarında trametinib maruziyetinden sonra görülen etkiler başlıca cilt, gastrointestinal sistem, hematolojik sistem, kemik ve karaciğerde bulunmaktadır. Çoğu bulguilaçsız dinlenme sonrasında geri dönüşümlüdür. Sıçanlarda gerçekleştirilen tekrarlı dozçalışmalarında, > 0,062 mg/kg/gün dozunda (EAA’ya dayanarak insan klinik maruziyetininyaklaşık 0,8 katı) 8 hafta sonra hepatoselüler nekroz ve transaminaz düzeylerinde artışlargörülmüştür.

Farelerde, 3 haftaya kadar > 0,25 mg/kg/gün trametinib dozundan (EAA’ya göre insan klinik maruziyetinin yaklaşık 3 katı) 3 hafta sonra kardiyak histopatoloji olmadan daha düşük kalphızı, kalp ağırlığı ve sol ventrikül fonksiyonu gözlemlenmiştir. Sıçanlarda, çoklu organmineralizasyonu serum fosforunun artışı ile ilişkilendirilmiş ve insan klinik maruziyetinebenzer maruziyetlerde kalp, karaciğer, böbrekte nekroz ve akciğerde hemoraji ile yakındanilişkilendirilmiştir. Sıçanlarda epifizyal plak hipertrofisi ve kemik döngüsü artışı gözlenmişolmakla birlikte epifizyal plak hipertrofisinin yetişkin insanlar için klinik ile ilişkili olmasıbeklenmemektedir. Klinik maruziyet düzeylerinde veya altında trametinib verilen sıçanlar veköpeklerde immün fonksiyonu bozma potansiyeline sahip kemik iliği nekrozu, timus veGALT’ta lenfoid atrofi ve lenf nodları, dalak ve timusta lenfosit nekrozu gözlenmiştir.

Trametinib, in vitro bir fare fibroblast 3T3 Nötr Kırmızı Alım Testinde (NRU) klinik maruziyetten belirgin olarak yüksek konsantrasyonlarda (C_maks’a dayalı klinik maruziyetin> 130 katı, 2.92 gg/ml’de IC50) fototoksik olmuştur. Trametinib alan hastalarda fototoksisiteriskinin çok düşük olduğunu göstermektedir.

Dabrafenib ile kombinasyon

Köpeklerle yürütülen, trametinib ve dabrafenibin 4 hafta süreyle kombinasyon halinde verildiği bir çalışmada, tek başına trametinib verilen köpeklere kıyasla gastrointestinaltoksisite ve timus lenfoit selülaritesinde azalma belirtileri gözlenmiştir. Bunun dışında, benzermonoterapi çalışmalarındakiler ile benzer toksisiteler gözlenmiştir.