5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer anti-demans ilaçları ATC kodu: N06DX01

Özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demanslarda semptomların belirmesi ve de hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

Memantin; voltaja bağlı, orta afmiteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş glutamat seviyelerinin nöron işlev kaybına yol açabilen etkilerini modüle eder.

Klinik çalışmalar.
Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı (mini mental durum incelemesi (MMSE) başlangıçtaki toplam skor 3-14) olan hasta popülasyonlannda asıl monoterapi çalışmaları, ayakta tedavi gören toplam 252 hasta üzerinde yapılmıştır. Çalışma, 6. ayda plaseboya kıyasla memantin tedavisinin olumlu etkilerini ortaya koymuştur: (gözlenen vakaların analizinde klinisyenin görüşmeye dayalı değişim izlenimi (CIBIC-plus): p= 0,025; Alzheimer hastalığı ortak çalışma- gündelik yaşam etkinlikleri (ADCS-ADL sev): p=0,003; Şiddetli bozukluk bataryası (SIB): p=0,002)

Hafif ile orta dereceli Alzheimer hastalığının (MMSE başlangıçtaki toplam skoru 10-22) tedavisinde memantinin asıl monoterapi çalışmaları toplam 403 hasta üzerinde yapılmıştır. Birincil bitiş noktasındaki sonuçlarda memantin ile tedavi edilen hasta grubu plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir: 24. haftadaki (LOCF: son gözlemin ileriye taşınması) Alzheimer hastalığının değerlendirme skalası (ADAS-cog) (p=0,003) ve CIBIC-plus (p=0,004). Hafif ile orta şiddetli Alzheimer hastalığındaki diğer bir monoterapi çalışmasında toplam 470 hasta (MMSE ana çizgideki toplam skor 11-23) randomize seçilmiştir. 24. haftadaki birincil etkinlik bitiş noktasında, olması beklenen tanımlanan birincil analiz için istatistiki anlamlılığa ulaşılamamıştır.

Orta ile şiddetli Alzheimer hastalığı olan (MMSE toplam skor <20) hastalarda yapılan, Faz III, plasebo kontrollü, 6 aylık altı çalışmanın (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin kararlı dozları ile hastalarda yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere) meta-analizi; kavramsal, global ve fonksiyonel alanlar için memantin tedavi desteğinin istatistiksel açıdan önemli etkisi olduğunu gösterir. Hastalarda her üç alanda da eşzamanlı kötüleşme görüldüğünde, plasebo uygulanan hastalarda memantin uygulanan hastalara oranla yaklaşık iki katına yakın (%21 -% 11, p<0,0001) bir kötüleşme olduğunu gösteren sonuçlar, kötüleşmenin önlenmesinde memantinin istatistiksel açıdan anlamlı bir etkisi olduğunu ortaya koymaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. Memantin’in %45’i plazma proteinlerine bağlanır. İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’i ana bileşik biçimindedir. Memantin terminal yan ömrü 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur.

Emilim

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak biyoyararlanıma sahiptir. tmaks değeri 3-8 saattir. Memantin emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağılım:

Günlük olarak alman 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 ^mol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg’lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (CSF)/serum oranı 0.52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 1/kg’dır. Memantin’in %45’i plazma proteinlerine bağlanır.

B i votransformasvon:

İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin %80’i ana bileşik biçimindedir. İnsanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantin izomerik kanşımı ve l-nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır. Bu metabolitlerin hiçbirinin NMDA-antagonist aktivitesi yoktur. Sitokrom P450 enzimlerinin katalizlediği metabolizma in vitro
olarak tespit edilmemiştir. Oral yoldan alınan 14 C-memantin ile ilgili yapılan bir çalışmada, %99’dan fazlası renal yoldan olmak üzere ortalama %84’lük doz, 20 gün içinde geri kazanılmıştır.

Eliminasyon:

Memantin terminal yarı ömrü \\a
60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde elimine olur. Normal böbrek fonksiyonuna sahip gönüllülerde, toplam klerens (Clt0ı ) 170 ml/dak/1.73 m2’dir ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır. Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsiyonu da içerir. Memantin’in renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azaltılabilir. İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (ömeğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusallık / Do&rusal olmayan durum
:

Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’lık dozlarda doğrusal farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler:

Günlük kullanılan 20 mg memantin dozunun, beyin omurilik sıvısı (CSF) seviyeleri, insan frontal korteksde 0.5 fimol olan memantin ki değerini (k*: inhibisyon sabiti) karşılamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda kısa dönem çalışmalarda, diğer NMDA-antagonistleri gibi memantin de çok yüksek serum doruk konsantrasyonlarına sebep olan yüksek doz alımlarında nöronal vakuolizasyon ve nekroza neden olmaktadır. Vakuolizasyon ve nekrozun neden olduğu ataksi ve diğer preklinik belirtiler ortaya çıkmaktadır. Kemirgenlerde ve kemirgen olmayanlardaki uzun dönem çalışmalarda etki gözlenmemiş olduğundan bu bulguların klinik ilişkisi bilinmemektedir.

Kemirgenlerde ve köpeklerde tekrarlı doz toksisite çalışmalarında oküler değişiklikler tutarsız şekilde görülmüştür, ancak maymunlarda görülmemiştir. Klinik çalışmalardaki memantin ile yapılan özel oftalmaskopik incelemeler hiçbir oküler değişiklik göstermemiştir. Kemirgenlerde memantinin lizozomlardaki birikimine bağlı olarak pulmoner makrofajlarındaki fosfolipidozis gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifılik özelliği olan diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bu birikim ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında muhtemel bir bağlantı vardır. Bu etki yalnızca yüksek dozlarda kemirgenlerde görülmüştür. Klinik olarak ise bulgular bilinmemektedir.

Standart çalışmalarda, memantin alınımını takiben herhangi bir genotoksisite gözlemlenmemiştir. Fare ve sıçanlarda hayat boyu uzun süreli çalışmalarda karsinojenite belirtisine rastlanmamıştır. Memantin sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etkiye neden olmamaktadır. Memantin’in üreme üzerine herhangi bir yan etkisi bildirilmemiştir. Sıçanlarda insanlardaki uygulama limitlerine eşit ya da biraz daha fazla olan uygulama limitlerinde fetal büyümede azalma bildirilmiştir.