5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

O Farmakoterapotik grup: Sistemik Antibakteriyeller, Linkozamidler ATC Kodu: J01FF01

Klindamisin, temel bileşik linkomisinin 7(R)-hidroksil grubu yerine 7(S)-kloro kullanılarak oluşturulmuş yan sentetik bir antibiyotiktir.

Etki mekanizması

Klindamisin palmitat hidroklorür, in vitro olarak etkili olmadığı halde, in vivo hidroliz sonunda antibakteriyel yönden etkili klindamisine dönüşür. Klindamisin, makrolidlere benzer şekilde bakteri ribozomlannm 50S alt birimine bağlanarak, protein sentezinin ilk aşamasını inhibe eder. Temel olarak bakteriyostatik olmakla birlikte, yüksek konsantrasyonlarda duyarlı suşlara karşı bakterisid etki gösterir.

Klindamisin, aşağıda belirtilen mikroorganizmalara karşı in vitro olarak etkilidir.

Aerob Gram pozitif koklar: Staphylococcus aureus (penisilinaz yapan ve yapmayan suşlar), Staphylococcus epidermidis (eritromisine dirençli bazı stafilokok suşlan, klindamisine karşı hızla in vitro direnç geliştirir), streptokoklar (Streptococcus faecalis hariç), pnömokoklar.

Anaerob Gram negatif basiller: Bacteriodes türleri (Bacteriodes fragilis grubu ve Bacteriodes melaninogenicus grubu dahil), Fusobacterium türleri.

Anaerob Gram pozitif spor yapmayan basiller: Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces türleri.

Anaerob ve mikroaerofilik Gram pozitif koklar: Peptococcus türleri, Peptostreptococcus türleri, mikroaerofilik streptokoklar.

Clostridiumlar: Clostridium perjringens suşlannın çoğu klindamisine duyarlı olmakla birlikte, Clostridium sporogenes ve Clostridium tertium gibi diğer türler genellikle dirençlidir. Bu durumlarda bakteriyel duyarlılık testleri yapılmalıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Kısa süreli intravenöz infuzyon sonunda, serumdaki en yüksek aktif klindamisin konsantrasyonlarına ulaşılır.

Klindamisin fosfat intramusküler yoldan uygulandığında, serumdaki en yüksek aktif klindamisin konsantrasyonlarına erişkinlerde 3 saat, çocuklarda 1 saat içinde ulaşılır. Parenteral yoldan klindamisin fosfat uygulanmasından sonra aktif klindamisinin serumda ulaştığı en yüksek konsantrasyonlar ve bir sonraki dozun uygulanmasından hemen önceki konsantrasyonları aşağıdaki tablo 1 ’de verilmiştir.

Tablo 1: Klindamisin fosfat uygulamasından sonra serumdaki aktif klindamisinin konsantrasyonları

Dozaj    En yüksek serum    Doz arabğı sonundaki

Konsantrasyonu    serum konsantrasyonu

(Cn,,ia)    mikrogram/ml

_mikrogram/ml_;_

Sağlıklı erişkinler (kararlı duruma ulaştıktan sonra)

çok sayıda mikroorganizmanın in vitro en düşük inhibisyon konsantrasyonlarının üzerinde kalması sağlanır. Üçüncü dozdan sonra sabit serum düzeylerine ulaşılır.

Beyin zan enflamasyonunun bulunduğu durumlarda bile klindamisin beyin-omurilik sıvısına belirgin bir geçiş göstermez. Yaşlı ve genç erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yanlanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

Klindamisin vücut sıvılannda ve kemik dahil dokularda dağılır, serebrospinal sıvıya etkin konsantrasyonda ulaşamaz. Plasentadan fötal dolaşıma geçer ve laktasyonda süte geçer. Safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

Bivotransformasvon:

Klindamisin, tahminen karaciğerde, aktif N-demetil ve sülfoksit metabolitlerine ve bazı inaktif metabolitlerine metabolize olur.

Eliminasvon: Alınan dozun yaklaşık %10’u idrar, %4’ü feçesle aktif ilaç ya da aktif metabolitler şeklinde, kalanı ise inaktif metabolitler şeklinde atılır. Böbrek işlevleri azalmış hastalarda klindamisinin serumdaki yanlanma süresi hafifçe uzar.

Klindamisin lökosit ve makrofajlarda birikir. Dolaşımda klindamisinin %90’ından fazlası plazmaya bağlanır. Atılım yavaştır ve birkaç gün sürer.

Biyolojik olarak inaktif olan klindamisin fosfat serumdan hızla kaybolur; yanlanma süresi ortalama 6 dakikadır. Aktif klindamisinin serumdaki yanlanma süresiyse erişkinlerde yaklaşık 3 saat, çocuklarda 2.5 saattir.

Böbrek ya da karaciğer işlevleri belirgin olarak azalmış hastalarda klindamisinin atılım yanlanma süresi hafifçe uzar. Hafif ya da orta derecedeki böbrek ya da karaciğer hastalığı olanlarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Yaşlı ve genç erişkin gönüllülerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yanlanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

Poferusallık/DoSrusal olmayan durum:

Klindamisinin serum konsantrasyonu, dozla doğru orantılı olarak yükselir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı ve genç erişkin günülltilerde yapılan farmakokinetik araştırmalar, klindamisin fosfat intravenöz yoldan uygulandığında, klindamisinin farmakokinetik özelliklerinin (klerens, atılım yanlanma süresi, dağılım hacmi ve eğri altı alanı) yaşa bağlı olarak değişmediğini göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

 Karsinojenite

Klindomisin’in karsinojenik potansiyelinin değerlendirildiği uzun süreli hayvan çalışmalan yapılmamıştır.

Mutajenite

Bir sıçan mikro çekirdek testi ve bir Ames Salmonella reversiyon testinin dahil olduğu genotoksisite testleri yapılmıştır. Her iki test de negatif sonuç vermiştir.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda, günde 300 mg/kg’a kadar çıkan dozlarda (insanlar için önerilen mg/m² esaslı en yüksek dozun yaklaşık 1,1 katı) yapılan fertilite çalışmalarında, üreme üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.