5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sistemik kullanılan antibiyotikler, Karbapenemler

ATC kodu

: J01DH02

Meropenem intravenöz yoldan kullanılan karbapenem yapılı yarı sentetik bir antibiyotiktir. İnsanlarda dehidropeptidaz-1’e karşı relatif olarak stabildir ve bu nedenle DHP-1 inhibitörü ilavesine gerek yoktur.

Meropenem esas olarak bakterisit etki gösterir. Hücre duvarı yapımını inhibe ederek bakteri hücresinin lizise uğramasına neden olur. Bakteri hücre duvarının iç tarafında yerleşik spesifik penisilin bağlayan proteinlere (PBP’ler) öncelikli olarak bağlanarak bakteri hücre duvarı sentezinin üçüncü ve son aşamasını inhibe eder. Meropenemin geniş bir aerobik ve anaerobik bakteri spektrumuna karşı güçlü bakterisid etkisi, bakteri hücre duvarından kolaylıkla penetre olabilmesi, bütün serin P-laktamazlara yüksek düzeyde stabilite göstermesi ve PBP’lere belirgin afinitesi ile açıklanır. Meropenemde minimum bakterisid konsantrasyonları çoğunlukla minimum inhibitör konsantrasyonları ile aynıdır. Bakteri testlerinin %76’sında MBC:MIC oranları 2 veya daha azdır.

Yaygın Bilinmiyor

Normal rutin metotlarla yürütülebilen duyarlılık testlerinde meropenem stabil bir yapı gösterir. İnvitro testler, meropenemin çeşitli antibiyotiklerle sinerjik etkili olduğunu göstermiştir. Meropenemin post-antibiyotik etkili olduğu, invitro ve invivo testlerle tespit edilmiştir.

Meropenem duyarlılığı ile ilgili ortak kriterler, farmakokinetik verilere ve klinik veriler ile mikrobiyolojik verilerin (enfeksiyona neden olan organizmaların zon çapları ve minimum inhibitör konsantrasyon değerleri gibi) birbirleri ile olan ilişkileri değerlendirilerek tespit edilmiştir.

Meropenemin invitro antibakteriyel spektrumu aşağıda belirtildiği gibi gram pozitif ve gram negatif, aerobik anaerobik bakteri suşlarının büyük bir kısmını kapsar:

Gram-Pozitif Aeroblar: Bacillus spp, Corynebacterium diphtheriae, Enteroccus faecalis, Enteroccus avium, Listeria monocytogenes, Lactobacillus suşları Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (penisilinaz negatif ve pozitif), Staphylococci-coagulase-negatif, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis dahil, Streptococcus pneumoniae (penisiline duyarlı ve dirençli), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus mitior, Streptococcus milieri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus Grup G, Streptococcus Grup F, Rhodococcus equi.

Gram-Negatif Aeroblar: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia coli, Escherichia hermannii, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenza (beta laktamaz üreten suşları ve ampisiline dirençli suşlar dahil), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (beta-laktamaz pozitif, penisilinaza dirençli ve spectinomycin dirençli suşları dahil), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella

aerogenes, KLebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, ,Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp., Salmonella enteritidis/typhi dahil, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio chlolerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica

Anaerobik bakteriler: Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides -Prevotella-Porphyromonas türleri, Bacteroides fragilis, Bacteroisdes vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaitaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Provotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophila wadsworthia, Clostridium pefringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubacterium aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharolyticus, Peptostreptococcus

asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum, Propionibacterium granulosum.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Sağlıklı gönüllülere 500 mg’lık tek doz halinde 30 dakikalık intravenöz infüzyonla uygulandığında, infüzyonun sonunda ortalama plazma doruk konsantrasyonları yaklaşık 23 ^g/ml kadardır. Buna karşın 1 g dozunda uygulandığında ortalama plazma doruk konsantrasyonları 49 ^g/ml ve 250 mg doz için 11 ^g/ml kadardır. Buna rağmen uygulanan doz ile hem Cmaks hem de AUC arasında kesin bir farmakokinetik oran yoktur. Ayrıca 250 mg ile 2 g doz

aralığında plazma klirensinde 287 ml/dk’dan 205 ml/dk’ya düşüş gözlemlenmiştir.

MEROSİD’in sağlıklı deneklerde 5 dk.lık intravenöz bolus enjeksiyon ile uygulanması sonucu pik plazma seviyeleri 500 mg doz için 52 ^g/ml ve 1 g’lık doz için 112 ^g/ml’dir.

1 g MEROSİD’in 2 dk., 3 dk. ve 5 dakikalık intravenöz infüzyonları üçlü, çapraz çalışmalarla karşılaştırılmış ve infüzyonlar sırasıyla 110, 91 ve 94 ^g/ml doruk plazma seviyeleri ile sonuçlanmıştır.

500 mg’lık IV doz uygulamasından 6 saat sonra meropenem plazma seviyeleri 1 ^g/ml veya bunun altındaki değerlere düşmüştür.

Dağılım: Meropenemin plazma proteinlerine bağlanma % 2 ’dir. Meropenem, bakteriyel menenjiti olan hastaların beyin-omurilik sıvısı da dahil olmak üzere, vücut sıvılarının ve dokularının çoğuna iyi penetre olur ve bakterilerin çoğunu inhibe etmek için gerekenden yüksek konsantrasyonlara ulaşır. Yetişkinlerde 0.3 <L/kg ve çocuklarda 0.4-0.5 L/kg’dır.

Biyotransformasyon: Hepatik olarak metabolize olur. Minimal düzeyde metabolize edilerek mikrobiyolojik olarak inaktif, açık beta-laktam formundaki metabolitine dönüştürülür.

Eliminasyon: Meropenem, yaklaşık % 25 ’i inaktif metabolitleri olmak üzere idrar ile atılır. Böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde meropenemin yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık % 70’i idrarla değişmeden atılır. Bu süreden sonra idrarla meropenem atılımı son derece azdır. 500 mg’lık dozun uygulanmasından 5 saat sonra meropenemin üriner konsantrasyonları 10 ^g/ml üzerinde bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Böbrek fonksiyonları normal olan deneklerde her 8 saatte bir 500 mg veya her 6 saatte bir 1 gramlık doz uygulanması sonucu plazma veya idrarda herhangi bir birikme oluşmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmaları, meropenemin plazma klirensinin, kreatinin klirensiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gereklidir.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetiğini etkilemediğini göstermiştir.

Pediatrik popülasyon: Çocuklarla yapılan çalışmalarda, meropenemin çocuklardaki farmakokinetiğinin yetişkinlere benzer olduğunu göstermiştir. 2 yaşın altındaki çocuklarda, meropenemin eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 1.5-2.3 saattir.

Çocuklarla yapılan çalışmalarda, meropenemin farmakokinetiği 10-40 mg/kg arasındaki doz sınırında lineerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları, meropenemin böbrekler ile iyi tolere edildiğini göstermektedir. Hayvan çalışmalarında, sadece yüksek dozlarda (500 mg/kg), meropenem nefrotoksik etki göstermiştir.

Hayvanlar üzerindeki merkezi sinir sistemi etkileri olarak, farelerde kasılmalar ve köpeklerde kusma sadece yüksek dozlarda görülür (> 2000 mg/kg). Kemirgenlerde IV doz için LD50 değeri 2000 mg/kg’dan yüksektir.Tekrarlanan doz çalışmalarında (6 aydan fazla), köpeklerde sadece 500 mg/kg doz tedavisinde kırmızı hücre parametrelerinde küçük bir azalma ve karaciğer ağırlığında artış gibi ufak etkiler görülmüştür.

Farelerde ve maymunlarda mümkün olan en yüksek dozda yapılan çalışmalarda, yürütülen 5 testte hiçbir mutajenik potansiyel ve reproduktiv ve teratojenik toksisite görülmemiştir. Maymunlardaki başlangıç çalışmalarında, 500 mg/kg dozunda düşük artışı oluşmuştur.

Yetişkin hayvanlarla genç hayvanlar arasında yapılan karşılaştırmada, meropenem duyarlılığıyla ilgili herhangi bir kanıt yoktur. Hayvan çalışmalarında, intravenöz formül çok iyi tolere edilmiştir. Meropenemin tek metaboliti, hayvan çalışmalarında benzer toksisite profiline sahiptir.