En önemli advers reaksiyonlar arası ülserati( stomatit, lökopeni, bulantı abdominal distres sayılabilir. Bildirilen diğer advers reaksiyonlar ise halsizlik çabuk yorulma, titreme ve ateş, şuur bulanıklığı ve enfeksiyona karşı direnç azalması olarak özetlenebilir. Genel olarak advers reaksiyonların sıklığı ve şid deti doza bağımlıdır. Değişik sistemlere advers reaksiyonlar aşağıda verilmektedir:
Cilt: Eritematöz döküntüler, kaşınti, ürti fotoduyarlılık, depigmentasyon, a!opesi ekimoz, ,telanjiektazı, akne ve fronkül. Aynı anda UV'ye maruz kaldığında psoriazis lezyonları artabilir. Kan: Kemik depresyonu, lökopeni, trombosip anemi hipogamaglobulinemi, diğer yerlerden hemoraji, septisemi.
Sindirim sistemi: Jinjivit, fara stomatit, anoreksi, kusma, diyare hematemez, melena, GI ülserasyonlar kanama, enterit, akut karaciğer atrofis sonlanan hepatik toksisite, nekroz yağlı dejenerasyon, periportal fibroz ve hep siroz.
Ürogenital sistem: Renal yetmezlik; azotemi sistit, hematüri, oogenez ve spermatogenezde bozukluklar geçici oligospermi, menstruel disfonksiyon infertilite, abortus, fetal defektler, nefropati Merkez sinir sistemi: Baş ağrıları, dalgınlık, bulanık görme, afazi, hemiparazi ve konvülziyorılar muhtemelen kanamaya veya intraarteriyel kateterizasyon komplikasyonlarına bağlı. intratekal uygulamadan sonra konvülziyon, parezi, Guillan-Barre sendromu ve BOS basınç artışı gözlenmiştir.
Methatrexate kullanımına bağlanarak biidirilen diğer komplikasyonlar arasında pnömonitis, metabolik değişiklikler, diyabetin ağırlaşması osteoporotik etkiler, doku hücrelerirıde abdominal değişiklikler ve hatta ani ölümler bulunmaktadır.