5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Folik asit analogları ATC kodu: L01BA01

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: Metotreksat parenteral uygulamalarda genellikle tamamen absorbe olur. İntramüsküler uygulamadan sonra serum doruk seviyelerine 30-60 dakika içinde ulaşılır.

Dağılım: Metotreksatın yaklaşık %50’si serum proteinlerine bağlanır. Vücut dokularına dağıldığından dolayı, karaciğerde, böbreklerde ve özellikle dalakta haftalar yada aylar süresince tutulabilen yüksek konsantrasyonlarda poliglutamit formu bulunmuştur. Küçük dozlarda uygulandığında, metotreksat vücut sıvısına az miktarda geçer. Yarı ömür, üçüncü bir dağılım aralığına sahip olan hastalarda (plevral efüzyon, assit) normal sürenin 4 katına kadar uzayabilir. Plasentadan geçer ve anne sütüne de küçük miktarda geçer.

Biyotransformasyon: Uygulanan metotreksatın yaklaşık %10’u intrahepatik olarak metabolize olur. Metotreksat başlıca üç şekilde metabolize olur. Başlıca metaboliti 7-hidroksimetotreksattır. 2,4-diamino-N-metilpteroik asit (DAMPA) bağırsaktaki bakteriyel karboksipeptidaz tarafından oluşturulmaktadır. Poliglutamatlar hücre içinde üretilir ve metotreksat kadar etkilidir.

Eliminasyon: Eliminasyon, öncelikle glomerular filtrasyon yoluyla ve proksimal tubuluste aktif sekresyon ile renal olarak, çoğunlukla değişmeden olur (dozun %40-100’ü). Safra ile yaklaşık %5-20 metotreksat ve % 1- 7-hidroksimetotreksat elimine edilir. Güçlü enterohepatik kan akışı gözlenir. Terminal yarı ömür düşük dozlarda 310 saattir ve yüksek dozlarda önemli ölçüde değişim gösterir (8-12 saat).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetersizliği: Böbrek yetmezliği durumunda, eliminasyon belirgin bir şekilde gecikmiştir

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları, metotreksatın fertiliteyi (embriyotoksik, fetotoksik ve teratojenik

olarak) zayıflattığını gösterir.

Metotreksat in vivo ve in vitro olarak mutajeniktir.

Geleneksel karsinojenite çalışmaları yapılmadığı ve hayvanlar üzerinde yapılan kronik toksisite çalışmalarının yetersiz olması nedeniyle metotreksat insanlarda karsinojenik olarak sınıflandırılmaz.