5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sülfonamidler ve trimetoprim kombinasyonları (türevler dâhil olmak üzere)

ATC kodu: J01EE01

Etki mekanizması:

METOPRİM, iki aktif maddeden (sülfametoksazol ve trimetoprim) oluşan antibakteriyel bir ilaçtır. Sülfametoksazol, dihidropteroat sentetaz enziminin kompetetif bir inhibitörüdür.Sülfametoksazol, dihidrofolat sentezinde para-aminobenzoik asidin (PABA) bakteriyelhücre tarafından kullanılmasını kompetetif olarak inhibe eder ve sonuçta bakteriyostazoluşur. Trimetroprim, bakteriyel dihidrofolat redüktaza (DHFR) bağlanır, bunu reversiblolarak inhibe eder ve tetrahidrofolat üretimini bloke eder. Koşullara bağlı olarak etkibakterisit olabilir. Bu şekilde, trimetoprim ve sülfametoksazol, pürinlerin biyosentezinde ikiardışık adımı bloke eder ve bu nedenle birçok bakteri için gerekli olan nükleik asitleri blokeeder. Bu etki, iki ajan arasında in vitro olarak aktivitenin belirgin olarakpotansiyalizasyonuna neden olur.

Direnç mekanizmaları:

In vitro çalışmalar, bakteriyel direncin, sülfametoksazol ve trimetoprim kombinasyonunda, daha yavaş gelişebileceğini göstermiştir (tek başına sülfametoksazol veya tek başınatrimetoprim ile karşılaştırıldığında).

Sülfametoksazole karşı direnç, farklı mekanizmalarla oluşabilir. Bakteriyel mutasyonlar, PABA konsantrasyonunda artışa neden olur, böylece sülfametoksazol ile yarışır ve böylecedihidropteroat sentetaz enzimi üzerinde inhibitör etkide azalmaya neden olur. Diğer birdirenç mekanizması, plazmide bağımlıdır ve değişmiş bir dihidropteroat sentetaz enzimiüretilmesinden kaynaklanır. Bu değişmiş enzim, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığındasülfametoksazole karşı afınitesi düşüktür.

Trimetoprime karşı direnç, plazmid bağımlı bir mutasyon vasıtası ile gerçekleşir. Bu mutasyon, vahşi tip enzimle karşılaştırıldığında trimetropime karşı daha düşük bir afıniteyesahip olan farklı bir dihidrofolat redüktaz (DHFR) enzimi üretilmesi ile sonuçlanır.

Trimetoprim, plazmoidal DHFR’e bağlanır, ama bakteriyel enzime bağlandığından daha az sıkı bir şekilde bağlanır. Memeli DHFR için afınitesi, ilgili bakteriyel enzim için afınitesinegöre 50,000 kat daha azdır.

Birçok sık görülen patojen bakteri, in vitro olarak trimetoprim ve sülfametoksazole karşı duyarlıdır (önerilen dozlar uygulandıktan sonra kan, doku sıvıları ve idrarda ulaşılankonsantrasyonların çok altındaki konsantrasyonlarda). Ancak, diğer antibiyotiklerde olduğugibi in vitro aktivite, her zaman klinik etkililiğin ortaya konduğu anlamına gelmez vetatminkar duyarlılık testinin, önerilen ve sadece inhibitör maddelerin (özellikle timidin vetimin) bulunmadığı vasatlar ile gerçekleştirildiği belirtilmelidir.

Kırılma noktaları:

EUCAST (Antifungal Duyarlılık Testi Avrupa Konfederasyonu)

Enterobacteriaceae: S < 2 R> 4 S. maltophilia: S < 4 R> 4Acinetobacter: S < 2 R> 4Staphylococcus: S < 2 R> 4Enterococcus: S < 0.032 R> 1Streptococcus ABCG: S < 1 R> 2Streptococcus pneumoniae: S < 1 R> 2Hemophilus influenza: S < 0.5 R> 1Morcücella catarrhalis: S < 0.5 R>1

Psuedomonas aeruginosa ve diğer non-enterobacteriaceae: S < 2* R> 4*

S= duyarlı, R= dirençli. * Bu organizmalar için henüz EUCAST kırılma noktaları bulunmadığı için bunlar CLSI kırılma noktalarıdır.

Trimetoprim: sülfametoksazol 1:19 oranındadır. Kırılma noktalan trimetoprim konsantrasyonu olarak ifade edilmiştir.

Antibakteriyel spektrum:

Direnç prevalansı coğrafi olarak farklılık gösterebilir ve belli türler için zamana göre farklılık gösterebilir. Dirençle ilgili yerel bilgilerin bilinmesi, özellikle ciddi enfeksiyonlartedavi edilirken önemlidir. Direncin lokal prevalansının, en azından bazı enfeksiyontiplerinde, ajanın kullanılmasının sorgulanabilir olduğuna işaret eden durumlarda,gerektiğinde uzman tavsiyesi alınmalıdır. Bu bilgiler, mikroorganizmalarıntrimetoprim/sülfametoksazole duyarlı olup olmayacağı olasılığı ile ilgili olarak sadecetahmini bir kılavuz sağlar.

Bir dizi bakteriye karşı trimetoprim/sülfametoksazol duyarlılığı aşağıdaki tabloda gösterilmiştir:

Genel olarak duyarlı olan türler:

Gram-pozitif aeroblar:

Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticusStreptococcus pyogenes

Gram-negatif aeroblar:

Enterobacter cloacae Haemophilus influerızaeKlebsiella oxytocaMorcücella catarrhalisSalmonella spp.Stenotrophomonas maltophiliaYersinia spp.

Edinilmiş direncin problem oluşturabileceği türler:

Gram-pozitif aeroblar:

Enterococcus faecalis Enterococcus faeciumNocardia spp.

Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniaeGram-negatif aeroblar:

Citrobacter spp.

Enterobacter aerogenes Escherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaProteus mirabilisProteus vulgarisProvidencia spp.

Serratia marcesans

Doğal olarak dirençli organizmalar:

Gram-negatif aeroblar:

Pseudomonas aeruginosa Shigella spp.

Vibrio cholera

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra trimetoprim ve sülfametoksazol hızlı bir şekilde ve hemen hemen tamamen emilir. Besinlerin varlığı emilimi geciktirmez. Kanda pik düzeyler ilacınalınmasından bir ve dört saat sonra gerçekleşir ve elde edilen düzey dozlailişkilidir.Terapötik bir dozdan sonra kanda etkin düzeyler 24 saate kadar devam eder.

Erişkinlerde, sabit durum düzeylerine doz verildikten 2-3 gün sonra ulaşılır. İki öğeden hiçbirisinin diğerinin kanda elde edilen konsantrasyonu üzerinde önemli etkisi yoktur.

Dağılım:

Trimetoprim pKa 7.4 olan zayıf bir bazdır. Lipofıliktir. Trimetoprim doku düzeyleri genel olarak ilgili plazma düzeylerinden daha yüksektir (akciğerler ve böbrekler özellikle yüksekkonsantrasyonlar gösterir). Trimetorpim konsantrasyonları, safrada, prostatik sıvıda vedokuda, tükürükte, balgamda ve vajinal sekresyonlarda plazma konsantrasyonlarını aşar.Aköz humor, anne sütü, beyin-omurilik sıvısı, orta kulak sıvısı, sinoviyal sıvı ve doku(intestinal) sıvısındaki düzeyler, antibakteriyel aktivite için uygundur. Trimetoprimamniyoitk sıvıya ve fetal dokulara geçer (maternal serum konsantrasyonlarına yakınkonsantrasyonlara ulaşır).

Plazmada trimetoprimin %50’si poteine bağlıdır. İnsanda yarı-ömür, böbrek fonksiyonu normal olduğu zaman 8.6.-17 saattir. Kreatinin klirensi 10 ml/dk’dan düşükse, yarı-ömür1.5-3.0 kat uzar. Yaşlılarda, gençlere göre anlamlı fark görünmemektedir.

Biyotransformasyon:

Glukuronid konjugasyonu tespit edilmesine rağmen sülfametoksazol metabolizması, N4-asetilasyonu ile baskın olarak ortaya çıkar. Trimetoprimin ana metabolitleri 1 - ve 3-oksitler, ve 3 - ve 4-hidroksi türevleridir.

Eliminasvon:

Trimetoprimin temel atılma yolu renaldir ve dozun yaklaşık olarak %50’si idrardan 24 saat içinde değişmeden atılır. İdrarda bazı metabolitler tanımlanmıştır. Trimetoprimin idrarkonsantrasyonları oldukça değişkenlik gösterir.

Sülfametoksazol pKa 6.0 olan zayıf bir asittir. Çeşitli vücut sıvılarında aktif sülfametoksazolün konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun %20-50’si kadardır.

Plazmada sülfametoksazolün yaklaşık olarak %66’sı proteine bağlıdır. İnsanda yarı-ömür, böbrek fonksiyonu normal olduğunda 9-11 saattir. Böbrek fonksiyonunda azalma varsa,aktif sülfametoksazolün yarı-ömründe değişiklik olmaz, ama kreatinin klirensi 25 ml/dk’nmaltında olduğu zaman majör, asetilenmiş metabolitin yarı ömrü uzar.

Sülfametoksazolün temel atılma yolu renaldir; dozun %15-30’u (idrarda elde edilen) aktif formdadır. Yaşlı hastalarda, sülfametoksazolün böbrek klirensi düşüktür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Reprodüktif toksikoloji:

Önerilen insan terapötik dozunun üzerindeki dozlarda, trimetoprim ve sülfametoksazolün, sıçanlarda damak yarığı ve diğer fetal bozukluklara (folat antagonisiti için tipik bulgular)neden olduğu bildirilmiştir. Diyete folat eklenmesi ile trimetorpimin etkileri önlenebilmiştir.Tavşanlarda, insan trimetoprim terapötik dozlarının üzerindeki dozlarda fetal kayıplargörülmüştür.