5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral Antidiyabetik İlaçlar - Biguanidler ATC kodu: A10BA02 Etki mekanizması:

Metformin antihiperglisemik etkileri ile bazal ve postprandial plazma glukozunu düşüren bir biguaniddir. İnsülin sekresyonunu stimule etmez ve bundan dolayı hipoglisemi oluşturmaz. Metformin üç mekanizma ile etki gösterir:

• Glikoneojenez ve glikojenolizi inhibe ederek karaciğer glukoz üretimini azaltır.

• Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glukoz alimim ve kullanımını düzeltir.

• İntestinal glukoz emilimini geciktirir.

Metformin, glikojen sentaza etki ederek hücre içi glikojen sentezini uyarır.

Metformin, bilinen tüm membran glukoz taşıyıcılarının (GLUTs) taşıma kapasitesini arttırır. İnsanlarda glisemi üzerindeki etkisinden bağımsız olarak, metforminin lipid metabolizması üzerine yararlı etkileri vardır. Bu durum terapötik dozlarda kontrollü, orta-süreli veya uzun-süreli klinik çalışmalarda gösterilmiştir: metformin total kolestrol, LDL kolestrol ve trigliserid seviyelerini düşürür.

Klinik etkinlik

Prospektıf randomize (UKPDS) çalışma erişkin hastalarda, tip 2 diyabette yoğun kan glukoz kontrolünün uzun süreli yararlarını ortaya koymuştur.

Diyet ile tedavinin yetersiz kalmasından sonra metformin ile tedavi edilen fazla kilolu hastalardan elde edilen sonuçlar aşağıda gösterilmiştir:

• Sadece diyetle tedavi edilenlere (43.3 vaka/l000 hasta-yıl), p=0.0023 ve kombine sülfonilüre ve insülin monoterapi gruplarına (40.1 vaka/l 000 hasta-yıl), p=0.0034, karşılık metformin hidroklorür grubunda diyabete-bağlı komplikasyon riskinde belirgin bir düşüş (29.8 vaka/l000 hasta-yıl).

• Diyabete bağlı mortalite riskinde belirgin bir düşüş: metformin ile 7.5 vaka/l 000 hasta-yıl, tek başına diyet ile tedavi edilenlerde 12.7 vaka/l 000 hasta-yıl, p= 0.017.

• Toplam mortalite riskinde belirgin düşüş: metformin ile 13.5 vaka/l000 hasta-yıl, yalnız diyet ile 20.6 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.011) ve sülfonilüre ile kombinasyon ve insülin monoterapisi gruplarında 18.9 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.021).

• Miyokart infarktüsü riskinde belirgin düşüş: metformin 11 vaka/l 000 hasta-yıl, yalnızca diyet 18 vaka/1000 hasta-yıl (p=0.01)

Diyetin yetersiz kalmasından sonra ilk-seçenek tedavi olarak metforminle tedavi edilen fazla kilolu tip 2 diyabetli erişkin hastalarda diyabetik komplikasyonlarda azalma görülmüştür. Metformin, ikinci seçenek tedavi olarak sülfonilüre ile birlikte kullanıldığında, klinik sonuçlar açısından yararlılık gösterilememiştir.

Tip 1 diyabette metformin ve insülin kombinasyonu seçilmiş hastalarda uygulanmış; fakat bu kombinasyonun klinik yararlan resmi olarak yayınlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral metformin atımından sonra, tmax’a 2,5 saatte erişilir. Sağlıklı kişilerde 500 mg veya 850 mg metformin tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %
50-60’dır. Oral alınan dozdan sonra feçeste bulunan emilmeyen kısım ise % 20-30’dur.

Oral uygulamadan sonra metformin’in absorpsiyonu doyurulabilir (sature edilebilir) ve tam değildir.

Önerilen metformin dozlarında ve standart doz şeması uygulandığında sabit plazma konsantrasyonlarına 24-48 saatte erişilir ve genellikle 1 jıg/mL’den küçüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda, maksimum metformin plazma düzeyleri (Cmax), maksimum dozlarda bile 4p.g/mL’yi geçmez.

Yiyecekler metformin emilimini azaltır ve biraz geciktirir. Yiyecekler ile birlikte 850 mg doz uygulamasını takiben ilacın plazma doruk konsantrasyonunda % 40 azalma, eğri altında kalan alanda (EAA) % 25 düşüş ve doruk plazma konsantrasyonuna erişimde 35 dakika uzama görülmüştür. Bu azalmanın klinik önemi bilinmemektedir.

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilirdir. Metformin eritrositlerin içinde dağılır. Kan pik konsantrasyonu, plazma pik konsantrasyonundan düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda görülür. Kırmızı kan hücreleri dağılımın daha çok ikinci kompartmanını oluşturur. Ortalama sanal dağılım hacmi 63-276 L arasında değişir.

Bivotransformasvon:

Metformin idrarla değişmeden atılır. İnsanlarda metaboliti belirlenmemiştir.

Eliminasyon:

Oral dozu takiben ilacın eliminasyon yarılanma ömrü plazmada 6.5 saattir. Metforminin renal klerensi >400 mL/dakikadır. Bu durum metforminin glomerüler fıltrasyon ve tübüler sekresyonla elimine edildiğini göstermektedir. Böbrek fonksiyonlarının azaldığı durumlarda, kreatinin oranına bağlı olarak renal klerens azalır ve eliminasyon yanlanma ömrü uzar. Bu durum metforminin plazma konsantrasyonlannın artmasına neden olur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Metformin absorpsiyonunun farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı tahmin edilmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaslılarda:

Veri yoktur.

Pediyatrik hastalarda:

Tek doz çalışması: Metformin 500 mg tek dozundan sonra pediyatrik hastalar sağlıklı erişkinlerde görülene benzer farmakokinetik profil göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İlacın güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksititesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesine dayalı klinik çalışmalardan elde edilen preklinik hayvan çalışmalarının verileri, insanlara yönelik belirgin bir tehlike ortaya koymamaktadır.