5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum homeostaz düzenleyici ATC kodu: H05B A01

Etki mekanizması:

Bütün kalsitonin yapıları, dizilim açısından türden türe farklılık gösteren N-terminalinde yedi aminoasit kalıntısından oluşmuş bir halka içeren tek zincir halinde 32 aminoasitten oluşmaktadır. Salmon kalsitonini, reseptör bağlantı bölgelerine, memelilerden elde edilen kalsitoninlerden daha çok afinite gösterdiğinden daha güçlü ve daha uzun etkilidir.

Spesifik reseptörleri üzerinden osteoklast aktivitesini inhibe eden salmon kalsitonini, kemik rezorpsiyon hızının arttığı osteoporoz gibi durumlarda kemik yıkımını belirgin olarak azaltarak normal bir düzeye indirir. Hem hayvan modellerinde hem de insanda salmon kalsitoninin, muhtemelen özellikle merkezi sinir sistemine doğrudan bir etki yolu ile analjezik aktivite gösterdiği saptanmıştır.

Farmakodinamik etkiler:

MİACALCİC, tek bir dozun ardından insanda, kalsiyum, fosfor ve sodyumun idrarla atımında (tübüler geri emilimlerini azaltarak) artış ve hidroksiprolinin idrarla atımında azalma ile görülen, klinik açıdan anlamlı bir biyolojik yanıt oluşturur. MİACALCİC’in uzun süreli uygulanması kemik yıkımının biyokimyasal göstergeleri olan serum C-telopeptidleri (sCTX) ve alkalen fosfatazın iskelet izoenzimlerini 5 yıla kadar tedavide anlamlı olarak suprese eder.

MİACALCİC, lomber omurga Kemik Mineral Dansitesinde (KMD) 1 yıldan başlayarak ve 5 yıla kadar istatistiksel olarak anlamlı %1.0-2.0 artış sağlar. Kalça KMD’si korunur.

MİACALCİC, günde 200 IU uygulandığında, D vitamini ve tek başına kalsiyumla (plasebo) tedaviye göre, yeni vertebral kırık gelişme riskini ve istatistiksel ve klinik olarak anlamlı (%36) azaltır. Ek olarak multipl vertebral kırık insidansı yine "plasebo" ile karşılaştırıldığında %35 azalır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

MİACALCİC, nazal mukozadan hızlı emilir ve uygulamadan sonraki bir saat içinde (medyan süre yaklaşık 10 dakika) en yüksek plazma konsantrasyonlarına erişilir.

Dağılım:

Diğer polipeptid hormonlarda olduğu gibi salmon kalsitoninin de plazma değerleri terapötik yanıtın doğrudan göstergesi olmadığından salmon kalsitoninin plazma düzeylerinin izlenmesinin yararı çok azdır. Bu nedenle MİACALCİC aktivitesi, klinik etkililik parametreleri kullanılarak değerlendirilmelidir.

Biyotransformasyon:

200 IU dozun parenteral uygulamaya göre biyoyararlanımı %3 - 5’dir. Önerilenden daha yüksek olarak uygulanan doz kan düzeylerinin yükselmesine (EAA’da bir artma ile görülen) neden olur ancak, bağıl biyoyararlanım artmaz.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 20 dakika olarak hesaplanmıştır ve çoklu doz uygulamasında herhangi bir birikme kanıtına rastlanmamıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır.
Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek / karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer yetmezliği olan hastalarda, hiçbir resmi çalışma yapılmamış olmasına rağmen, MİACALCİC’in uygulanması ile ilgili geniş deneyime göre bu hasta popülasyonlarında tolerabilitenin azaldığına ya da doz ayarına gerek duyulduğuna dair herhangi bir kanıt saptanmamıştır (bkz. bölüm 4.2.).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda MİACALCİC’in kullanımına ait sınırlı deneyim olduğundan bu hasta grubu için hiçbir öneride bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Laboratuvar hayvanlarında geleneksel uzun-süreli toksisite, üreme, mutajenite ve karsinojenite çalışmaları yapılmıştır.

%0.01 benzalkonyum klorür içeren bir plasebonun ya da %0.01 benzalkonyum klorür içeren yüksek dozlardaki kalsitonin formülasyonunun 26 hafta boyunca günlük olarak intranazal yolla uygulanması maymunlarda iyi tolere edilmiştir. Solunum yollarında tedaviyle ilgili herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. 4 hafta boyunca intranazal yolla %0.01 benzalkonyum klorür içeren salmon kalsitonini verilen köpeklerde burun boşluğunda ve üst solunum yollarında herhangi bir anormal bulguya rastlanmamıştır.

Toksisite çalışmalarındaki minör etkiler, salmon kalsitoninin farmakolojik etkisine bağlanmaktadır. Salmon kalsitonini embriyotoksik, teratojenik ve mutajenik potansiyel göstermez. Toksisite ve karsinojenite çalışmaları salmon kalsitonininin klinik kullanımdan daha düşük miktarlarda, sıçanlarda hipofiz tümörlerinin insidansını artırdığını göstermiştir.

Bununla birlikte, yapılan diğer klinik öncesi çalışmalar, özellikle de farede yapılan ve maksimum maruziyetin insanda 200 IU dozu takiben oluşan maruziyetin 7000 katından fazla olduğu bir karsinojenite çalışması, hipofiz tümörü indüklenmesinin sıçanlara özgü bir durum olduğunu düşündürmüştür.

Eşleştirilmiş kontrollerle yapılan bir çalışmada 24 aya kadar tedavi edilen hastalarda elde edilenler de dahil olmak üzere klinik verilerde hipofizle ilgili herhangi bir değişiklik saptanmamıştır. Bunun yanında, insan hipofizinde kalsitonin reseptörlerinin sayıca çok az olduğu ya da hiç bulunmadığı gösterilmiştir.

Ayrıca, hastalarda hipofiz tümörleriyle ilgili hiçbir advers vaka bildirilmemiştir.

Dolayısıyla, hipofiz tümörü indüksiyonunun sıçana özgü bir vaka olduğu ve sıçanlardaki hipofiz tümörlerinin MİACALCİC’in klinik kullanımı ile ilgili olmadığına dair yeterli kanıtın olduğu sonucuna varılmıştır.