5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik gmp: Anjiyotensin II reseptör antagonisti ve diüretikler ATC kodu: C09DA07

MİCATOR PLUS, bir anjiyotensin II reseptör antagonisti olan telmisartan ve tiyazi^l gurubu bir diüretik olan hidroklorotiyazidin bir kombinasyonudur. Bu maddelerin bileşim additif bir antihipertansif etkiye sahiptir, kan basıncında oluşturduğu düşme, bileşenlerin tek başına kullanılması durumunda oluşana göre daha fazladır. Günde bir kez alman MİCATOR PLUS, terapötik doz aralığı boyunca, kan basıncında etkili ve yumuşak bir düşme sağlar.

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör alttıp j 1 (ATi tipi) antagonisti dir. Telmisartan anjiyotensin II1 yi, anjiyotensin Il’nin bilinen etkilerinden torundu olan ATı reseptör alt grubundaki bağlanma yerinden çok yüksek bir afinite ile ayırır. Telmıjsartanm ATı reseptörleri üzerinde parsiyel agonistik etkisi yoktur. Telmisartan ATı reseptörüne sıtlektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir. Telmisartan AT2
ve özellikleri daha az pilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer reseptörlere karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerini fonksiyonel rolleri bilinmemektedir. Ayrıca, telmisartanla düzeyleri artan anjiyotensin Il’nin bi reseptörler üzerindeki olası aşırı stimülasyonunun etkileri de bilinmemektedir. Telmisartar ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazma reninini inhibe etmez veya iyen kanallarını bloke etmez. Telmisartan, bradikininin de degradasyonunu sağlayan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininase II) inhibe etmez. Bu nedenle, bradikinin aracılığı ile ortaya çıkan advers etkileri arttırması beklenmez.

Sağlıklı gönüllülere uygulanan 80 mg’lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basıncı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder ve 48 saate kadar ölçülebilir düzeydedir.

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif aktivite basamaklı olarak 3 saat içinde |belirgin hale

gelir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4-8 ha edilir ve uzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur. Antihipertansif etki, ilaç alındıktan s boyunca sabit olarak devam eder ve ambulatuar kan basıncı Ölçümlerinde gösteril sonraki dozdan önceki 4 saati de kapsar. Bu durum maksimum etki noktasında v dozdan hemen önce (plasebo kontrollü çalışmalarda 40 ve 80 mg telmisartan kullanı çukur-pik oranları sürekli olarak %80’nin üzerindedir) yapılan ölçümlerle doğrulanmıştır.

a sonra elde nraki 24 saat iği gibi, bir bir sonraki ından sonra

l|ol ik hem de bertansif ilaç , telmisartanın radığı klinik

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sis diyastolik kan basıncını düşürür. Telmisartanın antihipertansif etkisi diğer antihi sınıflarını temsil eden ajanların etkileriyle karşılaştınlabilir düzeydedir; bu Özelliği amlodipin, atenolol, enalapril, hidroklorotiyazid ve lisinopril ile karşılaştı çalışmalarda gösterilmiştir.

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesi değerlere döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile hastalarda kuru öksürük insidensinin, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

tedavi edilen göre, anlamlı

"İkincil inmelerden efektif kaçınma için önleme rejimleri" (PRoFESS) çalışmasında veya daha yaşlı, yakın zaman önce inme geçirmiş hastalarda, plasebo ile karşıla? telmisartan ile sepsis insidensi biraz daha yüksek bulunmuştur; % 0.49’a karşılık % 0 (%95 güvenlik aralığı 1*00 - 2.06)]. Fatal sepsis vakalarının insidensi telmisartan alan plaseboya göre artmıştır ; %0.16’ya karşılık %0.33 [RR 2.07 (%95 güvenlik aralığı Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenen sepsis insidensindeki artış tesadüfi henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bağlı olarak ortaya çıkabilir.

Telmisartanın mortalite ve kardiyovasküler morbidite üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

50 yaşında itırıldığmda, İ70 [RR 1.43 (hastalar için .14 -3.76)]. labilir veya

Hidroklorotiyazid, tiyazid gurubu bir diüretiktir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolit reabsorbsiyonunun renal tübüler mekanizmalarım etkileyerek, sodyum ve klorür atılımım, hemen hemen eşdeğer miktarlarda, direkt bir etki ile artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik aktivitesi plazma hacmini azaltır, plazma renin aktivitesini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır, sonuçta idrarla potasyum \ e bikarbonat kaybı artar ve serum potasyumu azalır. Birlikte telmisartan kullanımı, muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin blokajı yoluyla, bu diüretikler ile ilişkjli potasyum kaybını tersine döndürme eğilimindedir.

Hidroklorotiyazidler ile diürez başlangıcı 2 saat içinde ortaya çıkar, doruk etki yaklaşık 4 saat içinde görülür ve etki 6-12 saat civarında kalıcı olur.

diyovasküler

Epidemiyolojik çalışmalarda, hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin, kar mortalite ve morbidite riskini azalttığı gösterilmiştir.

Telmisartan/HCTZ sabit doz kombinasyonunun mortalite ve kardiyovasküle üzerindeki etkileri henüz bilinmemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

morbidite

5.2

iki ilacm da

Sağlıklı gönüllülerde, hidroklorotiyazid ve telmisartanın birlikte uygulanması, her farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki göstermemektedir.

Genel özellikler

Emilim:

Telmisartan: Oral uygulama sonrasında doruk telmisartan konsantrasyonlarına 0.5-1 5 saat içinde ulaşılır. 40 mg ve 160 mg dozlarında telmisartanın mutlak biyoyararlanımı, sırasıyla % 42 ve % 58’dir. Yiyecekler telmisartanın biyoyararlanımmı hafifçe azaltır; plazma konsantr asyon-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) 40 mg tablet ile yaklaşık % 6, 160 mg dozdan sonra ise yaklaşık %
19 oranında azalır. İster aç karına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan ! >saat sonraki plazma telmisartan konsantrasyonlan benzer düzeylerdedir. Eğri altı alandaki (EA|A) bu küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmaya neden olması beklenmez. Oral yol da h uygulanan telmisartanın farmakokinetiği, 20-160 mg arasında non-Iineerdir ve artan dozlarda plazma konsantrasyonlarındaki (Cmaks
ve AUC)
orantısal artıştan büyüktür.

Telmisartan tekrarlı uygulamalarda plazmada belirgin bir birikim göstermez.

Hidroklorotiyazid: Oral Telmisartan/Hidroklorotiyazid uygulamasından sdnra doruk

hidroklorotiyazid konsantrasyonlarına, yaklaşık 1.0-3.0 saat içinde ulaşılır. Hidroklorotiyazidin kümülatif renal atılımına dayanılarak mutlak biyoyararlanımı % 60 kadardır.

Dağılım:

proteinlerine aşık 500 l’dir

Telmisartan esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere, plazma yüksek oranda bağlanmaktadır (> % 99.5). Telmisartanın görünür dağılım hacmi yakl ve dokularda ilave bir bağlanmaya işaret etmektedir.

Hidroklorotiyazid, plazmada proteinlere % 68 oranında bağlanır ve görünür dajgılım hacmi

0.83-1.14 l/kg’dır.

Biyotransformasyon ve eliminasvon:

Telmisartan: Gerek intravenöz gerekse oral 14C işaretli telmisartan uygulamas uygulanan dozun çoğu (>%97), biliyer ekskresyon yoluyla, feçes ile elimine edilm yalnızca çok küçük miktarlarda bulunmaktaydı.

ndan sonra, iştir. İdrarda

Telmisartan konjugasyon yoluyla metabolize olur ve farmakolojik olarak inaktif ac oluşturur. Ana bileşiğin giukuronidi, insanlarda tanımlanan tek metabolittir. Tek do telmisartan uygulamasından sonra glukuronid formu, plazmada ölçülen radyoaktivit % 1 Tini temsil eder. Sitokrom P450 izoenzimleri, telmisartan metabolizmasında yer uygulamadan sonra telmisartanın total plazma klerensi, 1500 ml/dk’dan yüksek eliminasyon yarı-ömrü, 20 saatin üzerindedir.

ilglukuronid I4C işaretli ^nin yaklaşık m azlar. Oral ir. Terminal

al

Hidroklorotiyazid: Hidroklorotiyazid insanlarda metabolize olmaz ve neredey: değişmemiş olarak idrarla atılır. Oral dozun % 60 civarı, 48 saat içinde değişmemiş o edilir. Renal klerensi yaklaşık 250 - 300 ml/dk’dır. Hidroklorotiyazidin terminal yan-ömrü, 10-15 saattir.

e tamamen, arak elimine eliminasyon

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Yaslı hastalar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlılar ve 65 yaşından genç olanlar arasında farklılık

göstermez.

Cinsiyet:

Plazma telmisartan konsantrasyonları, genellikle kadınlarda erkeklerden 2-3 kıt yüksektir. Bununla birlikte klinik araştırmalarda, kadınlardaki kan basıncı yanıtında ya ia ortostatik hipotansiyon insidensinde anlamlı artışlar bulunmamıştır. Herhangi bir doz ayarhması gerekli değildir. Hidroklorotiyazidin kadınlarda erkeklere göre daha yüksek plazma konsantrasyonlarına ulaşma eğilimi vardır. Bu durumun klinik olarak anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar:

Renal ekskresyon, telmisartanın klerensine katkıda bulunmaz. Hafıf-orta derecMi (kreatinin klerensi 30-60 ml/dk, ortalama yaklaşık 50 ml/dk) böbrek yetmezliği olan hasta arda yapılan çalışmalardan elde edilen sınırlı deneyimlere dayanarak, renal fonksiyonları azalmış pastalarda bir doz ayarlaması gerekmez Telmisartan kandan diyaliz yoluyla uzaklaştınlamaz. Böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon hızı aza fır. Ortalama kreatinin klerensi 90 ml/dk olan hastalar üzerinde yapılan tipik bir çalışmada, hidroklorotiyazidin

eliminasyon yarı ömrü uzamıştır. Fonksiyonel olarak anefrik hastalarda, eliminasyc yaklaşık 34 saattir.

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yürütülen farmakokinetik çalışmalarda, mutlak biyoyararlanımda yaklaşık %100’e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozjukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlik verileri

Normotansif sıçan ve köpeklerde telmisartan ve hidroklorotiyazidin birlikte verilmesi ve klinik terapötik dozlarla elde edilen maruziyet düzeyleri ile benzer dozlann uyg önceki preklinik güvenlilik çalışmalarında, her bir maddenin tek başına uygulanması olan etkilerin dışında bir etki gözlenmemiştir. Gözlenen toksikolojik bulguların terapötik kullanım ile bir ilişkisi yoktur.

ile yürütülen ıjlandığı daha gözlenmiş insanlardaki

ile

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile yapılan klinik öncesi güvenlik çalışmaları dolayısıyla da iyi bilinen toksikolojik bulgular şunlardır; kırmızı hücrelere ilişkin parametrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmalar, böbrek hemodinamiğinde değişmeler (kan üre azotu ve kreatininde yükselme), plazma renin aktivitesinde yükselme, jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı/hiperplazi ve mide mukozasında yaralanma. Gastrik lezyonlar, ağızdan serum fizyolojik suplemantasyonu ve hayvanların guruplar halinde barmdırılmaları ile önlenebilmiş ya da düzelme elde edilmiştir. Köpeklerde renal tübüler diiatasyon ve atrofi gözlenmiştir. Bu bulguların, telmisartanın farmakolojik aktivitesine bağlı olduğu kabul edilmektedir.

Teratojenite ile ilgili açık bir kanıt gözlenmemiştir, bununla birlikte telmisartanı ı toksik doz düzeylerinde yenidoğan yavruların postnatal gelişimi üzerinde, daha düşük vücrft ağırlığı ve gözlerinin açılmasında gecikme gibi etkiler görülmüştür.

Telmisartan in vitro
çalışmalarda hiçbir mutajenisite ve ilgili klastojenik aktivite bel

rtisi ve sıçan

i luıı ift YiıtK* yaıı^iiıaıuiuu ıııyuıı iiıuıuj^ıuoıı^ iit^ııı aıujıvjvıuıv uivli y i uvı ııuı vv oıyuu

ve farelerde herhangi bir karsinojenite belirtisi göstermemiştir. Hidroklorotiyazkf ile yapılan çalışmalarda, bazı deneysel modellerde genotoksik ve karsinojenik etki yönünde :>azı kuşkulu belirtiler gösterilmiştir. Bununla birlikte hidroklorotiyazidin insanlarda kullanımı ib elde edilen kapsamlı deneyimler, hidroklorotiyazid kullanımı ile neoplazmlarda artış arasında bir ilişki göstermemiştir.

Telmisartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fetotoksik potansiyeli ile ilgili Ifölüm 4.6’ya bakınız.