5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner Antispazmodikler ATC Kodu: G04BD06 Etki mekanizması

Kalsiyumun içeri alımının inhibisyonu ve muskülotropik spazmolizise neden olan mesane düz kas hücreleri arası kalsiyumun düzenlenmesi ve antikolinerjik etkiye bağlı olarak pelvik sinirin efferent bağlantısının inhibisyonudur.

Farmakodinamik etkiler

Hayvan modellerinde propiverin hidroklorür doza bağlı olarak mesane iç basıncında azalmaya ve mesane kapasitesinde artışa neden olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Propiverin HCl gastrointestinal sistem tarafından hemen hemen tamamı absorbe edilir.
Büyük oranda ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Mesane düz kas hücreleri üzerindeki etkileri ana bileşene ve aynı zamanda idrara hızla atılan üç aktif metabolitine bağlıdır.

Emilim: Oral alımını takiben propiverin, 2.3 saatten sonra ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonları ile birlikte gastrointestinal sistem tarafından hızla absorbe edilir.
MICTONORM® 15 mg drajenin ortalama mutlak biyoyararlanımı %40.5’tir (EAA 0_OT (p.o) /EAA0_„ (i.v) için aritmetik ortalama değer) .

Yiyecek alımı propiverinin biyoyararlanımını arttırır (ortalama artış 1.3 kat), ancak propiverinin ya da onun ana metaboliti olan propiverin-N-oksitin maksimum plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemez. Biyoyararlanımdaki bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir fakat böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda gıda alımı ile ilişkili olarak doz ayarlaması yapmak gerekebilir. Bu nedenle ilacın yemeklerden önce alınımı önerilmektedir.

Dağılım: Günde üç defa MICTONORM
® 15 mg draje alımından sonra, tek bir doz uygulamasına nazaran daha yüksek bir konsantrasyonda 4 ile 5 gün içerisinde kararlı duruma ulaşılır (C
ortalama=61 ng/ml). 21 sağlıklı gönüllüde intravenöz propiverin hidroklorür uygulaması sonrasında dağılım hacmi 125-473 litre (ortalama 279 litre) olarak tahmin edilmiştir. Bu da propiverin hidroklorürün büyük bir kısmının periferal komponantlere ulaştığını göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanma, ana bileşen için % 90-95 ve ana metabolit için yaklaşık % 60’tır.

Biyotransformasyon: Propiverin, bağırsak ve karaciğer enzimleri tarafından büyük oranda metabolize edilir. Başlıca metabolik yol, Piperidil-N’in oksidasyonunu içerir.
Piperidinil-N’in oksidasyonu, CYP 3A4 ve Flavin-monooksijenaz (FMO) 1 ve 3 ile yürütülür ve bu oksidasyonun sonucunda daha az etkili olan N-oksit oluşur. N-oksitin plazma konsantrasyonu ana metabolitinkinden fazladır. İdrarda dört metabolit tanımlanmıştır: bunlardan ikisi farmakolojik olarak aktiftir ve MICTONORM
® 15 mg draje terapötik etkinliğine katkıda bulunabilmektedir.

Terapötik plazma konsantrasyonlarının 10 ila 100 katı üzerine çıkıldığında in vitro olarak CYP 3A4 ve CYP 2D6 enzimlerinin hafif inhibisyonu tespit edilmiştir (Bkz.
Bölüm 4.5).

Eliminasyon: Sağlıklı gönüllülerde, karbon 14’le işaretlenen propiverin hidroklorür, oral yoldan bir doz olarak alındıktan sonra ilacın yaklaşık %60’si idrarla ve yaklaşık %21’i de ilacın kullanılmasından sonraki 12 gün içinde dışkı ile vücuttan atılır Bir oral dozun % 1’den daha az bir kısmı idrarla değişime uğramadan atılmaktadır. Tek bir 30 mg doz alımından sonra ortalama toplam klerens 371 ml/dk’dır (191-870 ml/dk).
Toplam 37 sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan üç çalışmanın sonucunda tespit edilen ortalama yarılanma ömürleri 14.1, 20.1 ve 22.1 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: Oral yolla 10-30 mg propiverin hidroklorür uygulanmasını takiben propiverin ve propiverin-N-oksitin farmakokinetik parametreleri doza bağlı olarak doğrusaldır. Tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında kararlı durum sırasındaki farmakokinetiğinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği, propiverin dispozisyonunu belirgin şekilde değiştirmez ve kreatinin klerensi <30 ml/dak. olan 12 hasta üzerinde yapılan tek doz çalışmadan çıkarılan sonuca göre ana metaboliti olan propiverin N-oksit’tir. Toplam günlük doz 30 mg’ı geçmediği sürece (örn.: günde 2 kere MICTONORM
® 15 mg draje) doz ayarlaması önerilmez. Yüksek doz uygulamasının yapılması gerektiği durumlarda, antikolinerjik etkilerin tolere edilebilirlik belirtisi olduğu göz önünde bulundurularak dozun dikkatli şekilde titrasyonu önerilir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yağlanmasına bağlı olarak hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan 12 hastanın kararlı durum farmakokinetikleri 12 sağlıklı kontrol ile karşılaştırıldığında benzer bulunmuştur. Ciddi renal yetmezlik ile ilgili veri mevcut değildir.

Pediyatrik hastalar

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik bilgi mevcut değildir.

Geriyatrik hastalar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İki memeli türünde yapılan uzun süreli oral doz çalışmalarında ana tedavi ile ilişkili etki olarak karaciğerdeki değişimler (karaciğer enzimlerinde artış gibi) tespit edilmiştir.
Karaciğerdeki değişimler, karaciğer hipertrofisi ve yağ dejenerasyonu olarak tanımlanmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda oral yolla yüksek dozda hamilelere verildiğinde fetus iskelet gelişiminde gecikme meydana gelmiştir. Laktasyon dönemindeki memelilerde propiverin hidroklorürün süte geçtiği tespit edilmiştir.

Mutajenite ile ilgili herhangi bir kanıt yoktur. Erkek farelerde yapılan yüksek doz karsinojenite çalışmalarında hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında artış meydana gelmiştir. Sıçan çalışmalarındaki yüksek dozlarda dişi hayvanlarda endometriyal stromal poliplerde artış meydana gelirken erkek farelerde hepatoselüler adenom, böbrek adenomu ve idrar kesesi papillomu meydana gelmiştir. Hem sıçan hem de fare tümörlerinin türe spesifik olduğu düşünüldüğü için klinik ilişkili olmadığına karar verilmiştir.