Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler

Farmakokinetik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolam, çoğunlukla sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) tarafından metabolize edilir. CYP3A4 inhibitör ve uyarıcılarının, plazma konsantrasyonlarını ve buna bağlı olarak midazolamınfarmakodinamik özelliklerini arttırma ve azaltma potansiyelleri vardır. CYP3A aktivitesininmodülasyonundan başka hiçbir mekanizma, midazolam ile klinik olarak ilişkilifarmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi için kaynak olarak gösterilmemiştir. Bununla birlikte,albüminden akut protein yer değişimi, hep varsayıldığı gibi (örneğin valproik asit için)tercihen yüksek terapötik serum konsantrasyonları olan ilaçlarla ilaç etkileşiminin teorikolasılığıdır. Midazolamın diğer ilaçların farmakokinetiklerini değiştirdiği bilinmemektedir.

CYP3A inhibe edici ilaçlarla birlikte uygulanmasından sonra, midazolamın klinik etkisinde artma ve uzun sürme olasılığı göz önünde bulundurularak, midazolam kullanımı sırasındaklinik etkilerin ve hayati bulguların izlenmesi tavsiye edilmektedir. CYP3A inhibisyonununbüyüklüğüne bağlı olarak, midazolam dozu azaltılabilir. Tam aksine, CYP3A uyarıcı ilaçuygulanmış olması da, istenilen etkiyi elde etmek için yüksek dozlarda midazolamgereksinimine sebep olabilir.

CYP3A uyarılması ve ireversibl inhibisyonu durumunda (mekanizma bazlı inhibisyon), midazolam farmakokinetiği üzerindeki etki, CYP3A inhibitörü uygulanmasından sonrakibirkaç gün ila birkaç hafta boyunca sürebilir. Mekanizma bazlı CYP3A inhibitör örnekleri:Antibakteriyeller (örn. klaritromisin, eritromisin, izoniyazid), anti HIV ajanları (örn. HIVproteaz inhibitörleri, delavirdin), antihipertansifler (örn. verapamil, diltiazem), seks steroidlerive onların reseptör modülatörleri (örn. gestoden, raloksifen) ve birkaç bitkisel öğe (örn.bergamut (greyfurt)). Diğer mekanizma bazlı inhibitörlere kıyasla, oral kontrasepsiyon içinkullanılan etinilestradiol/norgestrel ve greyfurt suyu (200 mL), i.v. midazolamın plazmakonsantrasyonlarını değiştirmemektedir.

İlaçların inhibe etme/uyarma etkilerinin aralığı geniştir. Çok etkili bir CYP3A inhibitörü olan antifungal ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu 5 kat kadar arttırmıştır.En güçlü CYP3A uyarıcılarından tüberkülostatik ilaç rifampisin ile birlikte uygulanması,intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonunda % 60 azalmayla sonuçlanmıştır.

Midazolamın kullanım şekli, CYP3A modülasyonunda farmakokinetik değişikliklerin büyüklüğünü belirler:

a. İntravenöz kullanımının, plazma konsantrasyonunda yarattığı değişikliğin az olmasıbeklenir.

b. CYP3A modülasyonunun, rektal ve intramüsküler uygulamadan sonra midazolamfarmakokinetiği üzerindeki etkinliğini gösteren bir çalışma mevcut değildir. Rektaluygulamadan sonra, ilacın bir kısmı karaciğerden geçer ve kolonda gastrointestinalkanalın üst kısmına kıyasla daha az miktarda CYP3A eksprese edilir ve CYP3Amodülasyonundan kaynaklanan midazolamın plazma konsantrasyonundaki değişikliğinrektal uygulamada az olması beklenir. I.m. uygulamadan sonra ilaç doğrudan sistemikdolaşıma girer, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyon etkisinin intravenözmidazolam ile benzer olması beklenir.

c. Farmakokinetik kurallara paralel olarak, klinik çalışmalar tek doz i.v. midazolamuygulamasının ardından, etki süresi uzayabilse de CYP3A modülasyonuna klinik etkininminör olacağını göstermektedir. Bununla birlikte, uzun süreli midazolam uygulamasındansonra, CYP3A inhibisyonu varlığında etkinin hem büyüklüğü hem de sürekliliğiartacaktır.

Aşağıdaki liste midazolamın i.v. uygulanmasından sonraki klinik farmakokinetik ilaç etkileşimlerini göstermektedir. İn-vivo ve in-vitro olarak CYP3A modüle edici etki gösterenherhangi bir ilacın, midazolam plazma konsantrasyonlarını ve bağlantılı olarak etkilerini dedeğiştirme potansiyeli vardır. Bununla birlikte yukarıda belirtildiği gibi, i.v. midazolamınplazma konsantrasyonlarındaki değişikliğin az olması beklenir.

CYP3A inhibe edici ilaçlar

Azole antifungaller: Ketokonazol, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarını 5 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü de 3 kat arttırır. Eğer parenteral midazolam güçlü CYP3Ainhibitörü ketokonazol ile beraber uygulanacaksa, solunum depresyonu ve/veya uzamışsedasyon durumuna karşı, bir yoğun bakım ünitesinde veya klinik gözlem ve gerekirse uygunmedikal girişimin yapılabileceği bir ortamda uygulanmalıdır. Midazolamın özellikle birdenfazla i.v. dozu uygulanacaksa, ilacın aralıklarla verilmesi ve doz ayarlaması yapılmasınadikkat edilmesi gerekir.

Flukonazol, itrakonazol ve vorikonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2-3 kat arttırırken, atılım yarı-ömrünü itrakonazol 2.4 kat ve flukonazol 1.5 kat arttırır.

Posakonazol, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2 kat arttırır.

Makrolid antibiyotikler: Eritromisin, midazolamın atılım yarı-ömrünün 1.5-1.8 kat arttırarak, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 1.6-2 kat arttırmıştır. Klaritromisin,atılım yarı-ömrünün 1.5-2 kat arttırarak, midazolamın plazma konsantrasyonlarını 2.5 katarttırmıştır.

HIV proteaz inhibitörleri: Sakinavir ve diğer HIV proteaz inhibitörleri: Lopinavir ve ritonavir ile birlikte kullanımı üzerine, atılım yarı-ömrünün artmasına bağlı olarak, intravenözmidazolamın plazma konsantrasyonları 5.4 kat artmıştır. Eğer parenteral midazolam HIVproteaz inhibitörleri ile birlikte kullanılacaksa, tedavi koşulları azol antifungallardenketakonazol ile beraber kullanımı bölümünde anlatılan gibi olmalıdır.

Histamin reseptör 2 antagonisti: Simetidin, midazolamın sabit plazma konsantrasyonunu % 26 oranında arttırmıştır.

Kalsiyum kanal blokörleri: Diltiazem: Diltiazemin tek dozu, i.v. midazolamın plazma konsantrasyonunu % 25 oranında arttırmış ve atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 43 oranındauzatmıştır.

Çeşitli ilaçlar/Bitkiler: Atorvastatin, kontrol grubuna kıyasla i.v. midazolamın plazma konsantrasyonlarında yaklaşık 1.4 katlık bir artış göstermiştir.

CYP3A uyarıcı ilaçlar: Rifampisin, intravenöz midazolamın plazma konsantrasyonlarını 7 günlük 600 mg rifampisin kullanımı sonunda, yaklaşık % 60 oranında azaltmıştır. Atılım yarı-ömrü ise % 50-60 oranında kısalmıştır.

Bitkiler ve yiyecekler: Echinacea purpurea kökünün ekstraktı, yarı-ömür zamanını yaklaşık % 42 oranında kısaltarak, i.v. midazolam plazma konsantrasyonunu % 20 oranında azaltmıştır.St John’s wort, atılım yarı-ömrünü yaklaşık % 15-17 oranında kısaltarak midazolamın plazmakonsantrasyonlarını yaklaşık % 20-40 oranında azaltmıştır.

Akut protein yer değişimi: Valproik asit: Bir çalışmada, midazolamın valproik asit tarafından yapılan protein, potansiyel ilaç etkileşim mekanizması olarak söz edilmiştir. Metodolojikkaygılardan dolayı bu çalışmanın klinik ilişkisinden çok az söz edilmiştir. Bununla birlikte,valproik asitin yüksek terapötik plazma konsantrasyonlarına bağlı olarak, midazolamın gözeçarpan klinik etkisiyle sonuçlanan akut doz ayarlamalarında, midazolamın protein yerdeğişimi gözardı edilemez.

Farmakodinamik İlaç-llaç Etkileşmeleri

Midazolamın diğer sedatif/hipnotik ajanlarla, alkol dahil, birlikte uygulanmasının artmış sedatif/hipnotik etkiller ile sonuçlanması muhtemeldir. Örnekler şunlardır: Opiyatlar/opioidler(analjezik, antitüssif veya ilave tedaviler olarak kullanıldıklarında), antipsikotikler,anksiyolitik veya hipnotik olarak kullanılan diğer benzodiazepinler, barbitüratlar, propofol,ketamin, etomidat, sedatif antidepresanlar, antihistaminikler ve merkezi etkili antihipertansifilaçlar.

Midazolam, inhalasyon anesteziklerinin minimum alveolar konsantrasyonunu (MAK) düşürür. Midazolam alkol dahil herhangi bir merkezi etkili depresan ile birlikteuygulandığında, sedasyon, solunum ve hemodinamik parametrelerde artan miktarda etkileroluşabilir, bu nedenle hayati belirtilerin takip edilmesi gerekmektedir. Midazolam kullananhastalar alkolden kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri; alkoldahil diğer merkezi sinir sistemi depresanlarının doz aşımı ile ilgili uyarı).

Spinal anestezinin, i.v. midazolamın sedatif etkilerini arttırabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle midazolam dozu azaltılabilir. Ayrıca, lidokain ve bupivakain i.m. olarak uygulandığında,sedasyon için gerekli i.v. midazolam dozu azalmıştır. AchE inhibitörü fizostigmin gibiuyanıklığı/hafızayı arttıran ilaçlar, midazolamın hipnotik etkilerini tersine çevirir. Benzerolarak, 250 mg kafein midazolamın sedatif etkilerini kısmen tersine çevirir.