5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sedatif ve hipnotikler; benzodiazepin türevleri,

ATC kodu: N05CD08

Etki mekanizması: MİLOZ’un etken maddesi olan midazolam, bir imidazobenzodiazepin grubu türevidir. Serbest bazdır ve suda çözünürlüğü düşük olan lipofılik bir maddedir. İmidazobenzodiazepin halkasının 2. konumunda bulunan bazik özellikteki azot atomu, midazolamın asitlerle suda çözünebilen tuz oluşturmasını sağlar. Midazolamın farmakolojik etkisi hızlı başlar ve hızlı metabolize olduğu için kısa sürer. Midazolam, düşük toksisitesinden dolayı geniş bir tedavi alanına sahiptir. Midazolam çok hızlı bir sedatiftir ve belirgin yoğunlukta sedasyon özelliğine sahiptir. Anksiyolitik, antikonvülsan ve kas gevşetici etkileri de bulunmaktadır. İ.m. ve i.v. uygulamadan sonra kısa süreli anterograd amneziye sebep olur (Hasta, ilacın etkisinin en güçlü olduğu dönemdeki olaylan hatır! ayamaz).

Emilim

İntramüsküler enjeksiyondan sonra emilim: Midazolamın kas dokusundan emilimi hızlı ve tamdır. Maksimum plazma konsantrasyonlanna 30 dakika içinde ulaşılır. İ.M, enjeksiyon sonrası mutlak biyoyararlanım %90’ın üzerindedir.

Rektal uygulamadan sonra emilim: Rektal uygulamadan sonra midazolam hızla emilir ve yaklaşık 30 dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık %50’dir.

Dağılım

Midazolam i.v. enjekte edildiğinde, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisinde bir veya iki ayn dağılım fazı görülür. Sabit durumda dağılım hacmi, 0.7-1.2 L/kg’dır. Midazolamın proteinlere bağlanma oranı % 96-98 arasındadır. Plazma protein bağlanmasının majör fraksiyonu albumindir. Serebrospinal sıvı içine yavaş ve önemsiz bir midazolam geçişi vardır. İnsanlarda, midazolamın plasentadan yavaşça geçtiği ve fetal dolaşıma girdiği gösterilmiştir. Midazolam az miktarda anne sütünde bulunmuştur.

Metabolizma

Midazolam hemen hemen tümüyle biyotransformasyona uğradıktan sonra atılır. Midazolam sitokrom P450 3A4 izozimi tarafmdan hidroksillenir ve majör idrar ve plazma metaboliti a-hidroksimidazolamdır. a-hidroksimidazolamın plazma konsantrasyonu, ana bileşiğin %12’sidir. a-hidroksimidazolam farmakolojik olarak aktiftir, fakat intravenöz midazolamın etkilerine katkısı sadece minimal (yaklaşık % 10) düzeydedir. Midazolamın oksidatif metabolizmasmda genetik bir polimorfızme rastlandığına dair kanıt yoktur.

Eliminasyon

Sağlıklı gönüllülerde, eliminasyon yan-ömrü 1.5-2.5 saat, plazma klerensi ise 300-500 mL/dak arasında değişmektedir. Midazolam genel olarak böbrek yoluyla vücuttan atılır; dozun %60-80 kadan idrardan glukurokonjuge a-hidroksimidazolam olarak atılır. Dozun %1’den azı, değişmemiş halde idrardan geri alınır. Metabolitin eliminasyon yan-ömrü 1 saatten kısadır. Midazolamın eliminasyon kinetiği i.v. infuzyon veya bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, farklılık göstermez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği: Kronik böbrek yetmezliği olan hastalardaki atılım yarı-ömrü, sağlıklı gönüllülere yakındır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri ve 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler; Böbrek yetmezliği).

Karaciğer yetmezliği: Siroz hastalarındaki eliminasyon yarı-ömrü daha uzun ve klerensi sağlıklı gönüllüler ile kıyaslandığında daha düşüktür (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşlılar: İlacın eliminasyon yarı-ömrü, 60 yaşın üstündeki yetişkin hastalarda dört katına kadar uzayabilir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Geriyatrik kullanım).

Çocuklar: Çocuklardaki rektal absorpsiyon oranı yetişkinlerdekine yakındır, fakat

biyoyararlammı daha düşüktür (%5-18). Bununla beraber, 3-10 yaşlanndaki çocuklarda i.v. ve rektal uygulamadan sonraki eliminasyon yan-ömrü (t l2) yetişkinlerdekine kıyasla daha kısadır (1-1.5 saat). Bu farklılık çocuklarda yüksek metabolik klerens ile uyumludur (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

Yenidoğanlar: Vaktinden önce doğan (preterm) bebekler ve termde yenidoğanlarda, büyük olasılıkla karaciğerin yeterince gelişmemesine bağlı olarak eliminasyon yan-ömrü ortalama 6-12 saattir ve klerens azalmıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılan ve önlemleri).

Obezler: Obezlerde ortalama yan-ömür, obez olmayan hastalara kıyasla daha fazladır (8.4

2.7 saat). Bu toplam vücut ağırlığına aynlmış dağılım hacmindeki %50 artıştan dolayıdır. Obez ve obez olmayan hastalarda klerenste kayda değer bir farklılık yoktur.

Kritik hastalar: Kritik hastalarda midazolam eliminasyon yarı-ömrü uzamıştır (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kalp yetmezliği: Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda atılım yan-ömrü, sağlıklı örneklerle karşılaştırdığında, daha uzundur (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değildir.