5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezik-Antipiretik ATC kodu: N02BE51

Etki mekanizması

MİNAMOL PLUS, her ikisi de analjezik ve antipiretik özellikleri olan parasetamol ve propifenazon ile düşük dozda kafein içerir. Hayvan deneylerinde 5:3 oranında kombine edilmiş parasetamol ve propifenazonun (MİNAMOL PLUS’da kullanıldığı gibi) akut toksik etkisinin, bu iki bileşiğin tek tek verilmesinden daha düşük olduğu görülmüştür. Bu kombinasyonun analjezik etkisi 30 dakika içinde başlar ve birkaç saat (3-4 saat boyunca) devam eder.

Parasetamol: Nonsteroid antiinflamatuvar ajan olarak parasetamolün asıl etkisini, santral etkili prostaglandin sentezinin inhibisyonu sağlayarak yaptığına inanılmaktadır. Prostoglandin sentezi inhibisyonunun, analjezik ve antipiretik etki sağladığı düşünülmektedir.

Propifenazon: Nonsteroid antiinflamatuvar ajan olarak, izomeraz redüktaz enzimine etki ederek PGE2 ve PGF2-alfa üretimini inhibe ettiği düşünülmektedir. Analjezik etki santral ya da periferik olabilir. Propifenazonun hipotalamus ısı regülasyon merkezini etkileyerek ateşi düşürdüğü kanıtlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Parasetamol:

Emilim:

İnsanda oral uygulamadan sonra parasetamol hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

En yüksek serum konsantrasyonlarına 30-90 dakika sonra ulaşılır. 250 mg parasetamol içeren bir tablet alındıktan 32±18 dakika (tmax) sonra 4.3+1.7 um/ml (Cmax) pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Vücut sıvılarına eşit miktarda dağılır. Tahmini dağılım hacmi 0.95 L/kg’dır. Kan, plazma ve tükürüğe ulaşan parasetamol konsantrasyonları birbirine yakındır. Serebrospinal sıvıdaki konstrasyon ise plazma konsantrasyonunun yarısı kadardır. Yağ dokularına düşük konsantrasyonda ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma yüzdesi düşüktür.

Biyotransformasyon:

Terapötik dozlardan sonra parasetamol glukronik asit (%60) ve sülfürik asit (%35) ile karaciğerde konjugasyona uğrar. Genellikle, hepatik sitokrom P450 enzimleri (CYP2E1 ve CYP3A4) ile metabolize edilir. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde parasetamolün metabolizması yavaşlayabilir.

Eliminasyon:

MİNAMOL PLUS alındığında parasetamolün ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 2.3+0.5 saattir. Parasetamolün tamamı, primer olarak inaktif glukronid ve sülfat konjugatları seklinde 24 saat içinde idrarla atılır. Çocuklarda eliminasyon yarılanma ömrü yetişkinlere göre daha kısadır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde parasetamoün atılımı yavaşlayabilir.

Propifenazon:

Emilim:

Oral uygulamayı takiben propifenazon hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

Pik plazma düzeylerine yaklaşık 30 dakika sonra ulaşılır. 250 mg parasetamol, 150 mg propifenazon oranı ile birlikte kombinasyon halinde verildiğinde daha yüksek propifenazon plazma konsantrasyonları elde edilir. Plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (%10). Propifenazon plasentayı aşabilir ve anne sütüne geçebilir.

Biyotransformasyon:

Propifenazon temel olarak karaciğerde metabolize olur. Ana metabolit idrarla atılan (%80) N-desmetilpropifenazondur. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun metabolizması yavaşlayabilir.

Eliminasyon:

250 mg parasetamol, 150 mg propifenazon oranı ile kombinasyon halinde verildiğinde eliminasyon yarılanma ömrü 64+10 ile 77+10 dakika arasındadır. Propifenazonun tamamı, primer olarak glukronid konjugatları seklinde 24 saat içinde idrarla atılır. Yalnızca %1’i propifenazon olarak idrarla atılır. Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde propifenazonun atılımı yavaşlayabilir.

Kafein:

Emilim:

Kafein oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir.

Dağılım:

30 dakika içinde pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. 5 mg/kg’lık oral dozdan sonra 30-40 dakika içinde Cmax’a ulaşılır. Kafeinin dağılım hacmi 0,5 1/kg’dır. Kafein plasentayı aşabilir ve anne sütüne geçebilir.

Biyotransformasyon:

Kafeinin idrarla atılan ana metabolitleri 1-metilürik asit, 1-metilksantin ve 5-asitilamin-6- amino-3metilurasiFdir.

Eliminasyon:

Kafeinin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 4-6 saattir. Kafein ve metabolitleri temel olarak idrarla atılır. (%86) ve kafein olarak atılan kısım %2’yi geçmez.

Doğrusal/Doğrusal Olmayan Durum

Pozolojiye uygun kullanıldığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer ve böbrek yetmezliğinde parasetamol ve propifenazonun metabolizması ve atılımı yavaşlayabilir.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri Akut toksisite

Sıçanlar üzerinde akut toksisite çalışmaları (LD50) 250 mg parasetamol ve 150 mg propifenazon kombinasyonu şeklinde ve ayrı ayrı uygulanmıştır.

Sonuçlar aşağıdaki tabloda gösterilmektedir:

* istatistiksel değerlendirme değildir.

Uygulanan kombinasyon ayrı ayrı yapılan uygulamalardan daha az toksiktir.

Subakut toksisite

12 hafta süreyle 80 sıçana, günlük maksimum terapötik dozun 10 ila 20 katı uygulanmıştır. Terapötik dozun 10 katı uygulandığında toksik herhangi bir yan etki görülmeksizin tolere edilmiştir. 20 katı uygulandığında erkek kobaylarda az miktarda kilo kaybı ve tüm kobaylarda ölüm görülmeksizin düşük oranda hepatomegali tespit edilmiştir.

Laboratuvar bulguları dozla ilişkili bir modifikasyon göstermemiştir. Hepatik lezyona dair bulgu yoktur (SGOT ve SGPT artısı yoktur).

105 ardışık hafta boyunca 320, 1000 ve 3200 ppm konsantrasyonlarda kronik toksisite ve karsinojenisite için 50 sıçan üzerinde gerçekleştirilen çalışmada, hedef organ toksisitesi ya da tümör potansiyeli görülmemiştir.