5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antidepresanlar ATCkodu: N06AX11

Mirtazapin, merkezi noradrenerjik ve serotoneıjik nörotransmiter iletimini arttıran, merkezi etkili bir presinaptik a2 antagonistidir. Seratonerjik nörotransmisyon artışı, özellikle 5-HT1reseptörleri aracılığıyla gerçekleşir çünkü mirtazapin hem 5-HT2 hem de 5-HT3 reseptörlerinibloke eder. Mirtazapinin her iki enantiomerinin de antidepresif etkiye katkıda bulunduğukabul edilmektedir; S(+) enantiomeri a2 ve 5-HT2 reseptörlerini, R(-) enantiomeri 5-HT3reseptörlerini bloke eder.

Histamin Hl-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolineıjik etkisi pratik olarak yoktur ve tedavi edici dozlarda kardiyovasküler sistemüzerinde yalnızca sınırlı etkisi (örn: ortostatik hipotansiyon) vardır.

Pediyatrik popülasyon:

Yaşları 7-18 arasında değişen ve majör depresif bozukluğu olan çocuklarda (n=259) esnek doz kullanılarak yapılan ve ilk 4 hafta boyunca 15-45 mg mirtazapin, sonraki 4 hafta boyunca15, 30 veya 45 mg mirtazapin verilen; çift-kör, plasebo-kontrollü, randomize iki çalışmada,mirtazapinle plasebo arasında primer ve tüm sekonder sonlanım noktaları bakımındanistatistiksel anlama sahip hiçbir fark ortaya konulamamıştır. Plasebo verilen çocukların %5.7’sine karşılık mirtazapin verilen çocukların % 48.8’inde istatistiksel anlama sahip (% 7veya daha fazla) kilo artışı gözlenmiştir. Mirtazapin grubunda kurdeşen (% 6.8’e karşılık %11.8) ve hipertrigliseridemi de (% 0’a karşılık % 2.9), plasebo grubundakinden daha fazlagörülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

MİNELZA ağızdan alındıktan sonra etkin madde mirtazapin, hızla ve iyi biçimde emilir (biyoyararlanımı ~ % 50). Gıda aliminin mirtazapinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.

Dağılım:

Plazma doruk konsantrasyonuna yaklaşık 2 saat sonra ulaşılır. Mirtazapinin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %85’tir.

Bivotransformasvon:

Mirtazapin yaygın biçimde metabolize olur ve birkaç günde idrar ve feçes ile atılır. Temel biyotransformasyon yollan demetilasyon, ve oksidasyondur. Ardından konjugasyongelmektedir. İnsan karaciğer mikrozomlanndan elde edilen in vitro verilere göre, mirtazapinin8-hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom P450 enzimlerinden CYP2D6 ve CYP1A2, N-demetil ve N-oksit metabolitlerinin oluşumunda CYP3A4 enzimi görev almaktadır. Demetilmetaboliti farmakolojik olarak aktif olup, ana bileşik ile aynı farmakokinetik özellikleresahiptir.

Mirtazapin klerensi, böbrek ya da karaciğer yetmezliğinde azalabilir.

Eliminasvon:

Ortalama eliminasyon yanlanma ömrü 20-40 saattir; 65 saate dek süren daha uzun yanlanma ömrü değerleri nadiren bildirilmiştir ve genç erkeklerde daha kısa yanlanma ömrüizlenmektedir. Eliminasyon yarılanma ömrü günde tek doz kullanıma uygundur. Kararlı kankonsantrasyonuna 3-4 gün sonra ulaşılır ve bundan sonra birikim olmamaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Mirtazapinin farmakokinetiği önerilen doz aralığında doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, karsinojenisite veya genotoksisite çalışmalarının sonuçları temel alındığında insanlar için özelbir tehlike ortaya çıkarmamıştır. Sıçan ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmalarında,herhangi bir teratojenik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda, insandaki maksimal terapötikmaruziyetin iki katı sistemik maruziyete implantasyon sonrası fötus kaybında artış, yavrularındoğum ağırlığında azalma ve laktasyonun ilk üç günü sırasında hayatta kalan yavru sayısındaazalma eşlik etmiştir.

Mirtazapin, bir dizi gen mutasyonu ve kromozomal ve DNA hasarı testlerinde genotoksisite göstermemiştir. Sıçan karsinojenite çalışmasında bulunan tiroid bezi tümörleri ve farekarsinojenite çalışmasında bulunan hepatosellüler neoplazmanın, hepatik enzimindükleyicilerinin yüksek dozları ile uzun süreli tedavi ile ilişkili, türe özgü ve nongenotoksikyanıtlar olduğu düşünülmüştür.