5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: G02BA03

Farmakoterapötik grup: Progestagenli plastik TUD

Levonorgestrel jinekolojide birçok amaçla kullanılan, anti-östrojenik etkinliğe sahip bir progestagendir: oral kontraseptiflerin ve hormon replasman tedavisinin progestagen bileşeni olarak veya tek başına, sadece progestagen içeren gebeliği önleyici haplarda ve subdermal implantlarda kullanılır. Levonorgestrel aynı zamanda bir rahim içi salım sistemi ile rahim boşluğuna da uygulanabilmektedir. Hormon salımı doğrudan hedef organda gerçekleştiğinden, çok düşük günlük dozlarla tedaviye olanak sağlanır.

MTRENA® uterus kavitesinde lokal progestagenik etkiler gösterir. Yüksek levonorgestrel konsantrasyonu endometriyumdaki estrogen ve progesteron reseptörlerini azaltarak, endometriyumun kandaki estrogene duyarsız kalmasına neden olur ve güçlü bir antiproliferatif etki görülür. MTRENA® kullanımı sırasında endometriyumda morfolojik değişiklikler ve zayıf bir yabancı cisim reaksiyonu gözlenir. Servikal mukusun yoğunlaşması spermlerin servikal kanaldan geçişini önler. Böylece rahim içindeki ve ovaryal tüplerdeki ortam, sperm motilitesi ve fonksiyonunu olumsuz etkiler ve döllenme önlenir. Bazı kadınlarda ovülasyon da baskılanır.

MTRENA® kullanan 3330 kadının katıldığı 5 büyük klinik çalışmada MTRENA®’nın kontraseptif etkinliği üzerine çalışılmıştır. Başarısızlık oranı(Pearl İndeks) yaklaşık 1 yılda %0.2, kümülatif hata oranı 5 yılda yaklaşık %0.7’dir. Başarısızlık oranı, saptanmamış yerinden çıkmalar ve perforasyonlara bağlı gebelikleri de içermektedir. MTRENA® kullanan 17000’dan fazla kadın ile yapılan geniş bir pazarlama sonrası çalışmada benzer kontraseptif etkinlik gözlenmiştir. MTRENA® kullanımı kullanıcıların günlük alım uyumunu gerektirmediğinden, "tipik kullanımdaki" gebelik oranları kontrollü klinik çalışmalarda gözlenenlerle benzerdir ("mükemmel kullanım"). MTRENA® kullanımının daha sonraki fertilite üzerinde olumsuz bir etkisi yoktur. Gebe kalmayı amaçlayan kadınların % 80’i sistemin çıkarılmasından sonra 12 ay içinde gebe kalmıştır.

Kanama paterni levonorgestrelin endometriyum üzerindeki doğrudan etkisinin sonucudur ve ovaryal siklusu yansıtmaz. Farklı kanama paternlerine sahip kadınlar arasında folikül gelişiminde, ovülasyonda veya estradiol ve progesteron üretiminde belirgin bir farklılık yoktur. Endometriyum proliferasyonunun inaktivasyonu sürecinde, kullanımın ilk aylarında lekelenmede bir artış görülebilir. Bunu takiben endometriyumun güçlü bir şekilde baskılanması, MTRENA® kullanımı sırasında menstruel kanama süresi ve miktarında azalmaya yol açar. Azalmış olan kanama sıklıkla oligomenore veya amenoreye dönüşür. Amenore görülen MTRENA® kullanıcılarında bile ovaryal fonksiyonlar normaldir ve estradiol düzeyleri korunmuştur.

MTRENA® idiyopatik menoraji tedavisinde başarıyla kullanılabilir. Üç aylık kullanımın sonunda menorajik kadınlarda menstruel kanama miktarı % 88 azalmıştır. Submukozal fibroidlerin neden olduğu menoraji bu tedaviye daha az yanıt verebilir. Azalmış kanama hemoglobin konsantrasyonunu artırır. MTRENA®’nın aynı zamanda dismenore üzerinde de olumlu etkileri görülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

MTRENA® uygulandıktan sonra levonorgestreli gecikme olmaksızın salar. MTRENA®’nın endometriyum üzerindeki lokal etkisi açısından önemli olan rahim boşluğundaki yüksek ilaç maruziyeti endometriyum yoluyla miyometriyumda güçlü bir konsantrasyon gradiyentine yol açar (miyometriyumda endometriyum-myometrium gradiyenti > 100 kat) ve serumda düşük

levonorgestrel konsantrasyonlarına neden olur (serumda endometriyum-serum gradiyenti >1000 kat). Rahim boşluğunda in vivo levonorgestrel salım oranı başlangıçta yaklaşık 20 |ig/24 saat’tir ve 5 yıl sonra 10 |ig/24 saate düşer.

Dağılım:

Levonorgestrel serum albuminine spesifik olmayan şekilde, seks hormonu bağlayıcı globuline ise (SHBG) spesifik olarak bağlanır. Dolaşımdaki levonorgestrelin yaklaşık %1-2’si serbest steroid olarak ve %42-62’si spesifik olarak SHBG’ye bağlı olarak bulunur. MTRENA® kullanımı sırasında SHBG konsantrasyonu azalır. Buna göre SHBG’ye bağlanan fraksiyon tedavi sırasında azalır ve serbest fraksiyon artar. Levonorgestrelin ortalama görünen dağılım hacmi yaklaşık 106 L’dir.

MTRENA® uygulamasından 1 saat sonra levonorgestrel serumda saptanabilir Maksimum konsantrasyona uygulamadan 2 hafta sonra ulaşılır. Azalan salım oranı ile ilişkili olarak levonorgestrelin medyan serum konsantrasyonu, üretken yaştaki 55 kg’nin üzerindeki kadınlarda 6

ayda 206 pg/ml’den (25. ila 75. persentil: 151 pg/ml ila 264 pg/ml) 12 ayda 194 pg/ml’ye (146 mg/ml ila 266 pg/ml) ve 60 ayda 131 pg/ml’ye (113 pg/ml ila 161 pg/ml) düşer.

Vücut ağırlığı ve serum SHBG konsantrasyonunun sistemik levonorgestrel konsantrasyonunu etkilediği yani düşük vücut ağırlığı ve/veya yüksek SHBG düzeyinin levonorgestrel konsantrasyonunu artırdığı görülmüştür. Düşük vücut ağırlığına (37 ila 55 kg) sahip üreme çağındaki kadınlarda levonorgestrelin medyan serum konsantrasyonu yaklaşık 1.5 kat daha yüksektir.

Oral estrojen tedavisi ile birlikte MTRENA® kullanan menopoz sonrası kadınlarda, medyan levonorgestrel serum konsantrasyonu 12 ayda 257 pg/ml’den (25. ila 75. persentil: 186 pg/ml ila 326 pg/ml) 60 ayda 149 pg/ml’ye (122 pg/ml ila 180 pg/ml) düşer. MTRENA® oral estrojen tedavisi ile birlikte kullanıldığında, SHBG’nin oral estrojen tedavisi ile indüksiyonu nedeniyle 12 ayda serum levonorgestrel konsantrasyonu yaklaşık 478 pg/ml’ye (25. 75. persentil: 341 pg/ml ila 655 pg/ml) yükselir.

Biyotransformasyon:

Levonorgestrel büyük ölçüde metabolize edilmektedir. Plazmadaki ana metabolitler, 3a, 5 b- tetrahydrolevonorgestrelin serbest ve konjuge olmuş formlarıdır. İn vitro ve in vivo çalışmalar temel alınarak CYP3A4’ün, levonorgestrelin metabolizmasında yer alan ana enzim olduğu gösterilmiştir. CYP2E1, CYP2C19 ve ayrıca CYP2C9 de daha az oranda metabolizmada yer alabilir.

Eliminasyon :

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik güvenlilik değerlendirmeleri kapsamında yürütülen levonorgestrel güvenlilik farmakolojisi, toksisite, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarında insanlar için özel bir tehlike ortaya konmamıştır.

Levonorgestrel iyi değerlendirilmiş bir progestagendir. Sistemik uygulama sonrasındaki emniyet profili yeterli düzeyde dökümante edilmiştir. Levonorgestrelin maymunlarda 12 ay boyunca uterus içi salınımı, lokal farmakolojik aktivitesinin iyi bir lokal tolerans gösterdiğini ve hiçbir sistemik toksisite belirtisi olmadığını konfirme etmiştir. Levonorgestrelin tavşanlarda uterus içi uygulanması sonrasında hiçbir embriyotoksisiteye rastlanmamıştır. Hormon rezervuarının elastomer komponentlerinin, ürünün polietilen materyallerinin ve elastomer ile levonorgestrel kombinasyonunun, hem standart in vivo ve in vitro test sistemlerinde yapılan genotoksisite çalışmaları, hem de fare, kobay ve tavşanlarda yapılan biyo-uyum testlerinde herhangi bir biyolojik uyumsuzluk - geçimsizlik gözlenmemiştir .