5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antrasiklinler ve türevleri ATC kodu: L01DB07

Mitoksantron hidroklorür sentetik bir antrasendiondur. Tümörlerin tedavisinde antitümör etkisinin olduğu gösterilmiş sitostatik bir preparattır.

Tümörü yok edici etkisinin kesin mekanizması henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Mitoksantron, antrasiklinlere benzer bir tarzda DNA yapısına girerek DNA’yı tahrip eder ve bu durum da nükleik asit sentezinin inhibisyonuna ve hücrenin ölümüne yol açar. Mitoksantron DNA ve RNA sentezini inhibe eder ve kümeleşmeye yol açan bir etki gösterir ve kromozomların dağılımını etkileyerek fonksiyonunu bozar. Dahası DNA ile proteinlerin çapraz bağlanmasına ve hemen hemen her bir çapraz bağ noktasında proteinle birlikte kopmalara neden olur.

Mitoksantronun diğer bir etki mekanizması olarak DNA yapısına girmesi yanında DNA’ya elektrostatik bağlarla bağlanarak çok sayıda DNA parçalarının oluşumuna yol açtığı da tanımlanmıştır.

Mitoksantron hem çoğalan hem de çoğalmayan hücreler üzerine etkilidir. Hücre siklusuna (fazına) spesifik olmayan bir maddedir. Mitoksantron hücre siklusunda özellikle G2-fazım bloke eder ve dolayısıyla hücresel RNA’da bir artışa neden olur ki bu da poliploidiye yol açar.

Mitoksantronun ancak hafif bir serbest semikinon radikali serbestleyici etkinliği vardır ve aynı zamanda lipid peroksidasyonunu inhibe eder. Her iki biyokimyasal reaksiyonun antrasiklinlere spesifik kardiyotoksisiteden sorumlu olduğu düşünülür. Mitoksantronun antrasiklinlere göre nispeten düşük kardiyotoksisitesi bu gözlemler ile açıklanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Uygulama şekli nedeniyle geçerli değil.

Dağılım:

Mitoksantron intravenöz uygulamadan sonra hızlı bir şekilde merkezi sinir sistemi dışında dokulara yaygm olarak dağılır. Bu nedenle de büyük bir dağılım hacmine sahiptir.

Uygulamayı takiben 5-22 saat boyunca mitoksantronun doku kompartmanlarında konsantrasyonlan plazmadakinden daha yüksektir. Uygulanan doza oranla en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve akciğerlerde bulunmuştur. Konsantrasyonda azalan sıralamaya göre dağılım gösteren diğer dokular kemik iliği, kalp, tiroid bezi, dalak, pankreas, böbreküstü bezleri ve böbreklerdir.

Kan beyin engelinden geçiş anlamlı miktarlarda değildir. Halen mitoksantronun plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir. Mitoksantronun anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

Mitoksantronun %90’ı plazma proteinlerine bağlanır.

Plazmadan eliminasyon 3 kompartmanlı açık bir model ile tanımlanabilir. Başlangıç dağılım fazı için ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 12 dakikadır (0.027 - 0.39 saat). İkinci dağılım fazında ise ortalama yarılanma ömrü 93 dakikadır (0.5 - 3 saat). Terminal eliminasyon yanlanma ömrü önemli ölçüde bireysel değişiklik gösterir. En az 215 saat (9 gün kadar) olarak hesaplanmıştır. Uzun terminal yanlanma ömrü ve aşın büyük dağılım hacmi, mitoksantronun derin doku kompartmanlarında bağlandığını ve buradan ancak yavaş yavaş serbest bırakıldığını düşündürür.

Biyotransformasvon:

Mitoksantron biyotransformasyon sonucu mono ve dikarboksilikasit türevleri ve bunlann konjugatlarma dönüşür. Bu karboksilik asit metabolitlerinin oluşma yolları bilinmemektedir. Mitoksantronun dikarboksilik asidi ana metabolittir.

Eliminasyon:

Mitoksantronun majör eliminasyon yolu olarak safra ve feçes yoluyla atılımdır. Renal atılım ikincil öneme sahiptir. Beş gün içinde 14C işaretli mitoksantronun bir dozunun %18.3’ü (%13.6-24.8) feçes ile ve sadece %6.5 kadarı (%5.2 - 7.9) idrar ile atılır. Renal klerens yaklaşık 26 ml/dak’dır. İdrarda 4 metaboliti bulunmuştur.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Yapılan bir çalışmada mitoksantronun hem plazma, hem de hücresel düzeydeki farmakokinetiğinin

2’

90 mg/m ye kadarki yüksek dozlarında doğrusal olduğu bildirilmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Renal fonksiyonları bozuk hastalarda eliminasyon:

Normal fonksiyona ve yetersiz fonksiyona sahip hastalar arasındaki renal klerens açısından şimdiye kadar anlamlı bir farklılık bildirilmemiştir. Hafif ve orta derecedeki renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar için mitoksantron dozunda değişiklik yapılması gerekmemektedir.

Karaciğer metastazları veya karaciğer tümörleri durumlarında olduğu gibi karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda mitoksantronun farmakokinetiği üzerine çok sınırlı bilgi mevcuttur. Böyle hastalar eliminasyon için daha uzun bir yanlanma ömrü ve keza daha uzun klerens süresine meyil göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Mitoksantronun akut toksisitesi fare ve sıçanlarda intravenöz ve kısmen intraperitoneal ve subkütan uygulamalardan sonra çalışılmıştır.

Kronik toksisite:

Prolifere olan hücreler üzerindeki spesifik etkileri nedeniyle sıçan, köpek ve maymunlarda gerçekleştirilen deneysel çalışmalarda esas olarak doz kısıtlayıcı miyelosüpresyon ve gastroenteropati görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda nefroz ve köpeklerde spermatojen epitelde dejenerasyonla bu durumu izleyen atrofı de gelişmiştir.

Deneysel hayvan çalışmalarında insanlarda oluşan türden doz kısıtlayıcı bir kardiyotoksik etki oluştuğu kanıtlanmamıştır.

Bir dizi in vitro ve in vivo test sisteminde mutaj en bir potansiyel bulunmuştur.

Küçük kemirgenlerde gerçekleştirilen uzun süreli çalışmalarda dış kulak açıklığında tümör oluşumu ile erkek farelerde hepatik hücre adenomları ve karsinomlarında artış görülmüştür.

Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen kısıtlı teratoj enite çalışmalarıyla sıçanlarda yapılan fertilite çalışmalarında herhangi bir etkiye rastlanmamıştır.