5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Santral etkili sempatomimetik ATC Kodu: N06BA07

Modafinil insan dâhil birçok canlıda uyanıklılığı uyarır. Uyanıklılığı sağlamadaki kesin etki mekanizması bilinmemektedir.

Klinik öncesi çalışmalar: Modafinil, doğrudan veya dolaylı olarak, alfa1 adrenoseptör veya dopamin reseptör antagonisti olarak etki göstermemektedir. Amfetamin ile uyarılan uyanıklılık, dopamin reseptör antagonisti haloperidol ile antagonize edilirken, modafinil ile uyarılanda aynı etki antagonize edilmez. Metilfenidat ve amfetamin ile tüm beyinde nöronal aktivasyon görülürken, modafinil ile seçici olarak, özellikle hipotalamusda olmak üzere beynin belli bölgelerinde uyarı sağlanmaktadır.

İnsanlarda, modafinil, gündüz canlılığını ve uyanıklılığı sağlar veya iyileştirir. Modafinil uygulaması, uyanıklılığın sürdürülebilmesini sağlar ve bu uyanıklık elektrofizyolojik değişiklikler gibi objektif olarak gösterilebilir. Modafinil uyku yoksunluğuna bağlı bilişsel, psikomotor ve nörosensoriyel performanstaki bozukluklara karşı etki eder. Bu değişiklikler, davranış ve iştahta herhangi bir olumsuz değişikliğe neden olmadan gerçekleşir.

Narkolepsili hastalarda sabahları 400 mg veya sabah ve öğle 200’er mg modafinil uygulanmalıdır. Bu şekilde uygulandığında gece uykusu olumsuz yönde etkilenmemektedir.

Aşırı uyku, uyanıklığın sürdürülmesinde zorluk ve uygun olmayan koşullarda uykuya dalma olarak tanımlanmaktadır. Aşırı uyku, Epworth uyku skalasına göre 11 veya daha fazla değer ile görülmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Modafinil rasemik bir karışımdır. Enantiomerleri farklı farmakokinetik özelliklere sahiptir. Modafinilin yarılanma ömrü d enantiomerinden üç kat daha fazladır. Toplam maruziyet süresi AUC, bu süre olarak değerlendirilir. Görünen kararlı durum doza başlandıktan sonra 2-4 günde oluşur. Emilim

Modafinil kolaylıkla emilir ve 2-4 saat içinde doruk konsantrasyona ulaşır. Yemeğin modafinilin emilimi üzerine herhangi bir etkisi yoktur. Ancak, yemekle birlikte alındığında tmax yaklaşık 1 saat süreyle gecikir. Dağılım

Modafinil vücut dokularında iyi dağılım gösterir. Dağılım hacmi toplam vücut sıvısından daha fazladır. İnsan plazmasında, plazma proteinlerine (%60 oranında albümine) bağlanır. Proteine bağlanma derecesi, diğer proteine bağlanan ilaçlar ile etkileşim riski düşüktür. Biyotransformasyon

Modafinil karaciğerde esteraz ve CYP3A4/5 enzimleri ile metabolize olur ve iki temel metabolit modafinil asit ve modafinil sülfon ortaya çıkar. Preklinik modellerde metabolitlerin modafinilin canlandırıcı etkisine neden olmadığı görülmüştür. İn vitro çalışmalar, insan hepatositlerinde modafinilin konsantrasyon bağımlı bir şekilde: CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4’ü uyardığını göstermiştir. Buna ek olarak CYP2C9 enzimi baskılanmaktadır. İnsan karaciğer mikrozomlarında modafinil ve modafinil sulphone parsiyel kompetitetif geri dönüşlü CYP2C19 enzimini inhibe etmektedir (bkz. 4.5). Eliminasyon

Modafinil ve metabolitlerinin atılımı genellikle renal yoldan olur ve küçük bir bölümü, değişime uğramadan atılır (< %10). Eliminasyon yarı ömrü, çoklu doz sonrası 15 saattir ve tedavi rejimi günde 1 -2 kezdir.

Doğrusal/ doğrusal olmayan durum

Modafinil farmakokinetiği lineerdir ve bu linearite uygulanan 200-600 mg günde bir kez doz

uygulamadan bağımsızdır. Sistemik maruziyet uygulanan doz ile doğru orantılıdır.

8

Hastalardaki karekteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği

Ciddi kronik renal yetmezlikte modafinilin farmakokinetiği değişmez ancak, modafinilin aside maruziyeti 9 kat artar. Metabolitin bu düzeyi ile maruziyeti sonucundaki güvenlik hakkında bilgi yoktur. Ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda modafinil klerensi %60 oranında azalır ve kararlı düzey iki katına çıkar. Modafinil dozu ciddi hepatik veya renal yetmezliği olan hastalarda yarıya azaltılmalıdır. Yaşlılar

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlayan toksikolojik çalışmalar, hayvanlarda özel bir toksisiteye neden olmadığını göstermiştir.

Üreme fonksiyon çalışmaları fertilite üzerine bir etkisi olmadığını ve teratojenik bir etki göstermediğini göstermiştir. Ayrıca fetus üzerine canlılığı, gelişimi büyümeyi etkileyen bir etki olmadığını göstermiştir.

Modafinil mutajenik veya karsinojenik değildir.

Hayvanlarda toksikolojik, üreme ve karsinojenisite çalışmaları, insanlara göre daha az veya aynıdır. Bu durumun, preklinik çalışmalarda, metabolik oto indüksiyona bağlı olduğunu düşündürmektedir. Sıçanlarda, peri - post natal çalışmalarda, sütteki konsantrasyonun plazmadakinden 11,5 kez daha fazla olduğu görülmüştür.