5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX11

Mirtazapin’in etki mekanizması, majör depresif bozuklukların tedavisinde etkili diğer ilaçlar gibi bilinmemektedir.

Preklinik çalışmalardan elde edilen veriler, mirtazapinin merkezi noradreneıjik ve serotoneıjik aktiviteyi arttırdığını göstermektedir. Bu çalışmalar mirtazapinin merkezi presinaptik a-2 adrenerjik inhibitör otoreseptör ve heteroreseptörlerde antagonistik etkisi olduğunu göstermiş; bu etkinin de merkezi noradrenerjik ve serotonerjik aktivitede artışa neden olduğu varsayılmıştır.

Mirtazapin 5-HT2 ve 5HT3 reseptörlerinin güçlü antagonistidir. 5-HTıA ve 5-HTıB reseptörleri için belirgin bir afınitesi yoktur. S(+) enantiyomerinin a-2 ve 5HT2 reseptörlerini, R(-) enantiyomerinin ise 5-HT3 reseptörünü bloke etmek suretiyle mirtazapin’in her iki enantiyomerinin de antidepresan etkisine katkıda olduğu kabul edilmektedir.

Mirtazapin histamine (Hl) reseptörlerinin güçlü antagonistidir. Bu özelliği mirtazapinin belirgin sedatif etkisini açıklayabilir.

Mirtazapin periferik (a)l adrenerjik reseptörler üzerindeki orta dereceli antagonistik etkisi nedeni ile bazen ortostatik hipotansiyona neden olabilir.

Histamin Hl-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolineıjik etkisi çok azdır ve tedavi edici dozlarda pratik olarak kardiyovasküler sisteme etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Majör depresif bozukluğu olan (n=259) 7 ila 18 yaşları arasındaki çocuklarda yapılan plasebo

kontrollü, çift kör, iki randomize çalışmada ilk 4 hafta esnek doz kullanımının ardından 4

hafta da sabit doz kullanılması ( 15, 30 veya 45 mg mirtazapinjbirincil ve tüm ikincil

sonlanım noktalan üzerinde plasebodan farklı anlamlı farklılıklar göstermemiştir. Belirgin

kilo artışı 3(%7) plasebo kolundaki %5.7’lik orana kıyasla mirtazapin ile tedavi edilen

12

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Terapötik doz aralığında mirtazapinin lineer bir farmakokinetiği vardır. Oral uygulamadan sonra iyi absorbe edilir ve plazma doruk konsantrasyonuna 2 saat içinde ulaşır. Eliminasyon yan ömrü 20-40 saattir. Sabit-durum plazma konsantrasyonuna 3-4 gün içinde ulaşır. Dağılımın sabit durum toplam hacmi ortalama 4.5L/kg’dır.

Emilim:

Tabletlerin oral yoldan kullanılmasından sonra, etken madde mirtazapin hızla ve iyice absorbe olur (biyoyararlanım %50). Tok karnına alınması mirtazapin emilim hızını ve derecesini minimum düzeyde etkiler ve doz ayarlaması gerektirmez.

Dağılım:

2 saatte doruk plazma düzeylerine ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı 0.01-10 pg/ml konsantrasyon aralığında yaklaşık %85’tir.

Biyotransformasyon:

Mirtazapin oral uygulamayı takiben tamamen metabolize olur. Kararlı durum düzeylerine, %50 birikimle (birikim oranı: 1.5) 5 gün içinde ulaşır. Başlıca biyotransformasyon yolakları demetilasyon ve hidroksilasyonu takiben glukuronid konjugasyondur. İn vitro bulgular 8-hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom CYP2D6 ve CYPlA2’nm rol oynadığını, buna karşılık CYP3A4 ‘ün da N-desmetil ve N-oksit metabolitlerin oluşumundan sorumlu olduğunu göstermektedir.

Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve ana madde ile aynı farmakokinetik profile sahip olduğu zannedilmektedir.

Eliminasyon:

Mirtazapin’in büyük bir kısmı metabolize olarak birkaç gün içinde idrar (%75) ve feçes (%15) ile atılır. Konjuge olmayan bazı metabolitler farmakolojik aktiviteye sahiptir; ancak, plazmada çok düşük düzeylerde bulunurlar. (-) enantiyomerinin eliminasyon yarı ömrü, (+) enantiy om erden yaklaşık iki katı kadar daha uzundur; bu nedenle, (+) enantiyomerin 3 katı daha yüksek plazma düzeylerine ulaşır. Ortalama eliminasyon yanlanma ömrü 20-40 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmavan durum:

15-80 mg doz aralığında mirtazapin lineer bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddette (10 ml/dak <kreatinin klerensi <40 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klerensi <10 ml/dakika) böbrek yetersizliği olan hastalarda, 15 miligramlık tek bir oral mirtazapin dozunun verilmesinden sonra, mirtazapin klerensi, normal olan insanlarınkine kıyasla sırasıyla %30 ve %50 azalmıştır. Mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu sırasıyla %55 ve %115 yükselmiştir. Orta derecede böbrek yetersizliği (40 ml/dak <kreatinin klerensi <80 ml/dakika) olan hastalarda, kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda 15 miligramlık tek bir oral mirtazapin dozunu izleyen mirtazapin klerensinin, karaciğer fonksiyonu normal olan insanlara kıyasla yaklaşık %35 azaldığı görülmüştür. Plazmadaki ortalama mirtazapin konsantrasyonunun yaklaşık %55 yükseldiği görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda MOLREM’in güvenlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon
:

Mirtazapinin çeşitli yaşlardaki bireylerde (yas aralığı: 25-74) 7 gün süreyle oral yoldan 20 mg/gün dozunun uygulanmasından sonraki klerensi, yaşlılarda gençlere oranla azalmıştır. Bu fark erkeklerde çok belirgindir ve klerens yaşlı erkeklerde genç erkeklere oranla %40 daha düşüktür. Buna karşılık klerens yaşlı kadınlarda genç kadınlara oranla sadece %10 düşük bulunmuştur. Yaşlı hastalarda kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Cinsiyet:

Eliminasyon yarı ömrü, her yaştaki kadınlarda erkeklere oranla daha uzundur (kadınlarda 37 saat, erkeklerde 26 saat).

5.3.Klinik öncesi veriler

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.