5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antidepresanlar ATC Kodu: N06AX11

Mirtazapin’in etki mekanizması, majör depresif bozuklukların tedavisinde etkili diğer ilaçlar gibi bilinmemektedir.

Preklinik çalışmalardan elde edilen veriler, mirtazapinin merkezi noradrenerjik ve serotonerjik aktiviteyi arttırdığını göstermektedir. Bu çalışmalar mirtazapinin merkezi presinaptik a-2 adrenerjik inhibitör otoreseptör ve heteroreseptörlerde antagonistik etkisi olduğunu göstermiş; bu etkinin de merkezi noradrenerjik ve serotonerjik aktivitede artışa neden olduğu varsayılmıştır.

Mirtazapin 5-HT2 ve 5HT3 reseptörlerinin güçlü antagonistidir. 5-HT1A ve 5-HT1b reseptörleri için belirgin bir afinitesi yoktur. S(+) enantiyomerinin a -2 ve 5HT2 reseptörlerini, R(-) enantiyomerinin ise 5-HT3 reseptörünü bloke etmek suretiyle mirtazapin’in her iki enantiyomerinin de antidepresan etkisine katkıda olduğu kabul edilmektedir.

Mirtazapin histamine (H1) reseptörlerinin güçlü antagonistidir. Bu özelliği mirtazapinin belirgin sedatif etkisini açıklayabilir.

Mirtazapin periferik (a)1 adrenerjik reseptörler üzerindeki orta dereceli antagonistik etkisi nedeni ile bazen ortostatik hipotansiyona neden olabilir.

Histamin H1-antagonistik etkisi, mirtazapinin sedatif etkisi ile ilişkilidir. Mirtazapinin antikolinerjik etkisi çok azdır ve tedavi edici dozlarda pratik olarak kardiyovasküler sisteme etkisi yoktur.

Pediyatrik populasyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Terapötik doz aralığında mirtazapinin lineer bir farmakokinetiği vardır. Oral uygulamadan sonra iyi absorbe edilir ve plazma doruk konsantrasyonuna 2 saat içinde ulaşır. Eliminasyon yarı ömrü 20-40 saattir. Sabit-durum plazma konsantrasyonuna 3-4 gün içinde ulaşır.
Dağılımın sabit durum toplam hacmi ortalama 4.5L/kg’dır.

Emilim:

Tabletlerin oral yoldan kullanılmasından sonra, etken madde mirtazapin hızla ve iyice absorbe olur (biyoyararlanım %50). Tok karnına alınması mirtazapin emilim hızını ve derecesini minimum düzeyde etkiler ve doz ayarlaması gerektirmez.

Dağılım:

2 saatte doruk plazma düzeylerine ulaşır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı 0.01-10 p,g/ml konsantrasyon aralığında yaklaşık %85’tir.

Biyotransformasyon:

Mirtazapin oral uygulamayı takiben tamamen metabolize olur. Kararlı durum düzeylerine, %50 birikimle (birikim oranı:1.5) 5 gün içinde ulaşır. Başlıca biyotransformasyon yolakları demetilasyon ve hidroksilasyonu takiben glukuronid konjugasyondur. İn vitro bulgular 8- hidroksi metabolitinin oluşumunda sitokrom CYP2D6 ve CYP1A2’nın rol oynadığını, buna karşılık CYP3A4 ‘ün de N-desmetil ve N-oksit metabolitlerin oluşumundan sorumlu olduğunu göstermektedir.

Demetil metaboliti farmakolojik olarak aktiftir ve ana madde ile aynı farmakokinetik profile sahip olduğu zannedilmektedir.

Eliminasyon:

Mirtazapinin büyük bir kısmı metabolize olarak birkaç gün içinde idrar (%75) ve feçes (%15) ile atılır. Konjuge olmayan bazı metabolitler farmakolojik aktiviteye sahiptir; ancak, plazmada çok düşük düzeylerde bulunurlar. (-) enantiyomerinin eliminasyon yarı ömrü, (+) enantiyomerden yaklaşık iki katı kadar daha uzundur; bu nedenle, (+) enantiyomerin 3 katı daha yüksek plazma düzeylerine ulaşır. Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 20-40 saattir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

15-80 mg doz aralığında mirtazapin lineer bir farmakokinetik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Orta şiddette (10 ml/dak<kreatinin klerensi <40 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klerensi <10 ml/dakika) böbrek yetersizliği olan hastalarda, 15 miligramlık tek bir oral mirtazapin dozunun verilmesinden sonra, mirtazapin klerensi, normal olan insanlarınkine kıyasla sırasıyla %30 ve %50 azalmıştır. Mirtazapinin ortalama plazma konsantrasyonu sırasıyla %55 ve %115 yükselmiştir. Orta derecede böbrek yetersizliği (40 ml/dak<kreatinin klerensi <80 ml/dakika) olan hastalarda, kontrol grubuyla kıyaslandığında anlamlı farklılıklar bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda 15 miligramlık tek bir oral mirtazapin dozunu izleyen mirtazapin klerensinin, karaciğer fonksiyonu normal olan insanlara kıyasla yaklaşık %35 azaldığı görülmüştür. Plazmadaki ortalama mirtazapin konsantrasyonunun yaklaşık %55 yükseldiği görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki çocuklarda MOLREM’in güvenlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Mirtazapinin çeşitli yaşlardaki bireylerde (yaş aralığı: 25-74) 7 gün süreyle oral yoldan 20 mg/gün dozunun uygulanmasından sonraki klerensi, yaşlılarda gençlere oranla azalmıştır. Bu fark erkeklerde çok belirgindir ve klerens yaşlı erkeklerde genç erkeklere oranla %40 daha düşüktür. Buna karşılık klerens yaşlı kadınlarda genç kadınlara oranla sadece %10 düşük bulunmuştur. Yaşlı hastalarda kullanırken dikkatli olunmalıdır.

Cinsiyet:

Eliminasyon yarı ömrü, her yaştaki kadınlarda erkeklere oranla daha uzundur (kadınlarda 37 saat, erkeklerde 26 saat).

5.3.   Klinik öncesi veriler

Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.