5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin Dönüştücü Enzim İnhibitörleri ATC Kodu: C09AA09

Etki mekanizması:

Ester yapıda bir ön ilaç olan fosinopril, esterazlar tarafından farmakolojik olarak aktif formu fosinoprilata hidroliz edilir. Fosinoprilat, anjiotensin dönüştürücü enzimin spesifik kompetitif bir inhibitörüdür ve yapısındaki fosfınat grubu ile anjiotensin dönüştürücü enzimin aktif yerine spesifik bağlanarak anjiotensin I’in vazokonstriktör madde anjiotensin Ifye dönüşümünü engeller. Anjiotensin Ifnin azalması vazopressör aktiviteyi ve aldosteron sahnimmı düşürür. Bu son etki, serum potasyumunda, sodyum ve sıvı kaybı ile birlikte, küçük bir artışa (ortalama 0,1 mEq/L) neden olabilir.

MONOPRİL, aynı zamanda kuvvetli bir vazodepresör peptid olan ve muhtemelen antihipertansif etkisi bulunan bradikininin bradikinaz enzimi tarafından parçalanmasını da engeller. ACE inhibisyonunun, kuvvetli bir vazodepresör peptid olan bradikininin degradasyonuyla da etkileşmesi, antihipertansif etkiye katkıda bulunabilir. Fosinopril, renin düzeyi düşük hipertansiyonlu hastalarda da etkilidir.

Kalp yetmezliği olan hastalarda, MONOPRİL’in yararlarının başlıca renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin supresyonu ile ortaya çıktığı düşünülmektedir; anjiotensin dönüştürücü enzimin inhibisyonu hem önyükte (preload) hem de artyükte (afterload) düşmelere yol açar.

Farmakodinamik etkiler:

Fosinoprilin 10-40 mg’lık tek oral dozlarını takiben serum ACE aktivitesinin %90’ından fazlası 2-12 saat arasında inhibe olur. 24 saatte 10, 20 ve 40 mg’lık dozlarda serum ACE aktivitesi sırasıyla % 85, % 93 ve % 93 oranında inhibe edilir.

Hipertansiyon: MONOPRİL, kan basıncını bir saat içinde düşürür. Kan basıncındaki en yüksek düşüşlere dozdan 2-6 saat sonra ulaşılır ve antihipertansif etki 24 saat boyunca devam eder. Kan basıncı hem ayakta hem de yatarken aynı oranda düşer. Ortostatik etkiler ve taşikardi ender olarak, ancak tuz ve hacim azalması olan hastalarda görülebilir. Kan basıncındaki düşme progresif olabilir. Dolayısıyla maksimum terapötik etkiyi elde etmek için birkaç hafta gerekli olabilir. Fosinopril ve tiyazid tipi diüretiklerin kan basıncını düşürücü etkileri aditiftir. MONOPRİL’in etkinliği yaş, cinsiyet ya da vücut ağırlığından etkilenmez. Fosinoprilin aniden bırakılması hipertansiyonun tekrarı ile sonuçlanmaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

MONOPRİL, oral uygulamayı takiben % 30-40 oranında emilir. Gastrointestinal kanaldan emilen miktar yiyeceklerden etkilenmez; ancak emilim oranı yavaşlayabilir.

Fosinoprilat, serum proteinlerine yüksek oranda (> %95) bağlanır ancak kanın hücresel bileşenlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Fosinoprilat nispeten küçük bir dağılım hacmine sahiptir. Hayvanlardaki çalışmalar fosinopril ve fosinoprilatın kan-beyin bariyerini geçmediğini ancak fosinoprilatın gebe hayvanlarda plasentayı geçtiğini göstermiştir.

Biyotransformasvon:

Fosinopril, başlıca karaciğerde esterazlar tarafından aktif formu fosinoprilata hidroliz edilir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda fosinoprilata dönüşme hızı biraz yavaşlayabilir; ancak dönüşen miktar aynıdır. Fosinoprilat maksimum plazma konsantrasyonuna yaklaşık 3 saatte ulaşır, bu süre uygulanan dozdan bağımsızdır.

Radyoaktif olarak işaretlenmiş fosinopril’in oral uygulanmasını takiben, plazmada % 75 aktif fosinoprilat, % 20-30 fosinoprilatın glukuronat konjugatı ve % 1-5 oranında da fosinoprilatın /;-hidroksi metaboliti saptanmıştır. E-hidroksi metaboliti, en az fosinoprilat kadar güçlü bir ACE inhibitörüdür. glukuronid konjugat ACE inhibitör aktivitesinden yoksundur.

Eliminasyon:

Radyoişaretli fosinoprilin oral uygulanmasından sonra emilen dozun yaklaşık olarak yarısı idrar ile, geri kalanı ise feçes yoluyla atılır. İntravenöz uygulama sonrasında fosinoprilat hemen hemen eşit şekilde karaciğer ve böbrekler yoluyla atılır. Sağlıklı vakalarda, intravenöz fosinoprilatın ortalama vücut klerensi 26-39 mL/dak’dır. Tekrarlayan dozlarda fosinopril alan, böbrek ve karaciğer fonksiyonları normal olan hipertansif hastalarda, fosinoprilatın kararlı durum konsantrasyonuna erişmek için efektif tm değeri ortalama 11,5 saattir. Kalp yetmezliği olan hastalarda efektif tm değeri 14 saattir.

Fosinopril iyi diyalize olmaz. Hemodiyaliz ve periton diyaliziyle fosinoprilat klerensi üre klerensinin sırasıyla %2’si ve %7’sidir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum :

Tek ve birden fazla oral dozu takiben farmakokinetik parametreleri (öm. Cmaks, EAA) uygulanan dozla doğrudan ilişkilidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi < 80 mL/dak/l,73m2):

Fosinoprilatın toplam vücut klerensi normal böbrek fonksiyonu olan hastaların yaklaşık yarısı iken emilim, biyoyararlanım ve proteine-bağlanmada belirgin bir değişiklik olmamaktadır. Fosinoprilat klerensi böbrek yetmezliğinin derecesine bağlı olarak belirgin bir fark göstermez; azalan böbrek eliminasyonu, artan hepato-bilier eliminasyonla dengelenir. Terminal dönem böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 10 mL/dak./l,73m2) dahil çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma EAA düzeylerindeki ılımlı bir artış (normallerin iki katından daha az) gözlemlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar (alkolik veya biliyer siroz):

Fosinoprilin hidroliz derecesinde belirgin bir azalma olmamasına karşın hidrolizin hızı yavaşlayabilir; karaciğer yetmezliği olanlarda fosinoprilatın görünen toplam vücut klerensi hepatik fonksiyonu normal olan kişilerin yaklaşık yarısı kadardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez ve Mutajenez

Hem farelerde hem de sıçanlarda 400 mg/kg’ a kadar çıkan günlük dozlarla yapılan iki-yıllık çalışmalarda (maksimum insan dozunun 500 katı) herhangi bir karsinojenik etki belirtisi görülmemiştir.

Ne fosinopril sodyum ne de aktif fosinoprilat Ames mikrobiyal mutajen testinde, fare lenf oma ileri mutasyon tayininde ya da mitotik gen dönüştürme tayininde mutajenik olmuştur. Fosinopril ayrıca bir in vivo fare mikronükleus testinde ve bir in vivo fare kemik iliği sitogenetik tayininde genotoksik sonuç vermemiştir.

Çin hamsteri över hücresi sitogenetik tayininde, fosinopril hücrelere toksik olan bir konsantrasyonda metabolik aktivasyon olmadan test edildiği zaman kromozomal aberasyonların sıklığını arttırmıştır. Ancak, daha düşük ilaç konsantrasyonlarında metabolik aktivasyon olmadan ya da metabolik aktivasyonla herhangi bir konsantrasyonda kromozomal aberasyonlarda herhangi bir artış görülmemiştir.