5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçlar, Selejilin ATC kodu: N04BD01

Selejilin, beyindeki dopaminin bozulmasını önleyen seçici bir MAO-B inhibitörüdür. Aynı zamanda, presinaptik dopamin reseptöründe dopamin geri alimim inhibe eder. Bu etkiler, beyindeki dopamineıjik fonksiyonu güçlendirir ve ekzojen ile endojen dopamin etkisini dengeler ve uzatır. Böylelikle selejilin, parkinsonizm tedavisinde levodopanın etkisini güçlendirir ve uzatır. Selejilin, 5 hidroksitriptaminin (serotonin) veya nöradrenalinin bozulmasını engellemediğinden, herhangi bir hipertansif krize ya da bu monoaminlerin plazmada ya da üriner metabolitlerde değişikliğe uğramasına neden olmaz. Selejilin tedavisi sırasında diyet kısıtlamalarına gerek olmamasına rağmen, kandaki plateletlerdeki MAO-B inhibisyonu, absorpsiyon sırasında gastrointestinal MAO-A ile bozulmayan herhangi bir tiraminin kan dolaşımındaki etkileriyle hafif bir potansiyalizasyona neden olabilir.

24 saat boyunca P feniletilaminin üriner atılmamdaki artış büyüklüğü, selejilin alınmasının ardından sadece selejilinin plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan ile ilişkilidir. Üriner P feniletilamin artışı, MAO-B inhibisyon derecesini yansıtır.

Erken evredeki Parkinson hastalan ile yapılmış çift kör çalışmalar, selejilin monoterapisi alan hastalann plasebo alan kontrollere göre, levodopa tedavisi olmadan anlamlı derecede daha uzun süre kontrol edildiğini göstermiştir. Bu hastalar aynı zamanda daha uzun süre çalışma yeteneklerini devam ettirmişlerdir.

Selejilin tedavisine levodopa tedavisinin eklenmesi (dekarboksilaz inhibitörleri ile veya dekarboksilaz inhibitörleri olmadan), doz ile ilişkili dalgalanmalann ve doz sonu kötüleşmenin hafifletilmesine yardımcı olur.

Selejilin tedavi rejimine eklendiğinde, levodopa dozunun yaklaşık olarak %30 oranında azaltılması düşünülmelidir. Hem MAO-A hem de MAO-B enzimlerini inhibe eden konvansiyonel MAO inhibitörlerinin aksine, selejilin seçici bir MAO-B inhibitörüdür ve levodopa ile güvenli bir şekilde uygulanabilir.

Selejilin hidroklorür ne tek başına monoterapi olarak kullanıldığında ne de moklobemide ya da seçici olmayan MAO inhibitörleri dışında diğer ilaçlar ile kullanıldığında “peynir etkisi” olarak adlandırılan duruma neden olmaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Kmilim:

Selejilin hidroklorür gastrointestinal sistemden hızla absorbe edilir. Açlık durumunda oral uygulamanın ardından 30-45 dakikada maksimum konsantrasyona ulaşır. Biyoyararlanımı düşüktür; değişmemiş selejilinin % 10’u (ortalama olarak; bireyler arası varyasyon büyüktür) sistemik dolaşıma geçebilir.

Dağılım:

Selejilin, dokulara ve aynı zamanda beyine hızlı bir şekilde nüfiız eden lipofilik ve az bazik bir bileşiktir. Selejilin vücutta hızla dağılır, 10 mg dozun intravenöz yolla uygulanmasının ardından gözlenen dağılım hacmi 500 l’dir. Terapötik konsantrasyonlarda % 75-85 oranda selejilin plazma proteinlerine bağlanır. Selejilin hidroklorür MAO-B enzimini geri dönüşümsüz bir şekilde inhibe eder ve enzim aktivitesi sadece yeni enzim sentezinin ardından tekrar artar. 10 mg’lık tek bir doz uygulamasıyla platelet MAO-B enzim aktivitesi üzerindeki güçlü inhibitör etki 24 saat boyunca sürer ve platelet MAO-B enzim aktivitesi, 2 hafta sonra yaklaşık olarak normal seviyelere geri döner.

Bivotransformasvon:

Selejilin hızlı bir şekilde ve ağırlıklı olarak karaciğerde, yanlanma ömürleri sırasıyla 2.1, 20.5 ve 17.7 saat olan desmetilselejilin L-metamfetamin ve L-amfetamin’e (selejilinin aktif metabolitleri) metabolize edilir. İn vitro çalışmalar, selejilinin metabolizmasında yer alan ana hepatik sitokrom

P450 (CYP) enziminin CYP2B6 olduğunu ve CYP3A4 ve CYP2A6’nın selejilinin metabolizmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Selejilin EAA ve desmetilselejilin EAA günlük kullanılan 10 mg dozun ardından 1-8 günde sırasıyla 2.7 ve 1.5 kat artar. Bununla birlikte selejilinin yanlanma ömrünün (1.5-3.5 saat arasında) ve desmetilselejilinin yanlanma ömrünün (3.4-5.3 saat arasında) nispeten kısa olduğu bulunmuştur. Buna bağlı olarak, bu bileşiklerin kısa yanlanma ömrüne sahip olmalan nedeniyle gözlenen birikim için öngörüde bulunulamamaktadır.

Hem selejilin hem de desmetilselejilin hızlı elimine edildiğinden gözlenen birikim bu şekilde açıklanamaz, bu nedenle 8 gün boyunca çoklu doz olarak selejilin hidroklorür uygulamasıyla selejilin ve desmetilselej ilinin serum konsantrasyonlannda gözlenen anlamlı artışın en muhtemel açıklaması, dokudaki MAO-B bağlanma bölgelerindeki doymadır. Bununla birlikte, çoklu doz uygulamasının ardından selejilinin ilk geçiş metabolizmasındaki azalma göz ardı edilemez.

Eliminasvon:

İnsanlarda, selejilinin tekli ve çoklu doz uygulamalarının ardından plazma ve idrarda 3 metabolit tanımlanmıştır. Selejilinin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü 1.5-3.5 saattir. Selejilinin total vücut klerensi yaklaşık olarak 240 1/saat’tir. Selejilinin metabolitleri ağırlıklı olarak idrarla atılır ve yaklaşık olarak %15’i feçeste saptanır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Selejilinin üreme toksisitesi üzerine etkisi yeterli düzeyde test edilmemiştir. Selejilin ile yapılan çalışmalarda mutajenik ya da karsinojenik etki gözlenmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen verilere göre selejilinin insanlarda kullanımı ile ilgili güvenilirlik kaygıları, aşın farmakolojik etki ile ilişkili etkilerdir.