Sefalosporin ve penisilin grubu antibiyotikler arasında bir çapraz reaksiyon mevcut olmakla beraber, penisiline aşırı duyarlı olan bireylerde gerektiğinde sefuroksim kullanılabilir. Ancak, uygulama sırasında yeterli önlemlerin alınması gereklidir. Ciddi aşırı duyarlılık durumlarında epinefrin ve diğer acil önlemlerin uygulamasına gerek vardır. Sefalosporinler (ve diğer geniş spektrumlu antibiyotikler) ile tedavi süresinde psödomembranöz kolit oluşabilme durumu da göz önünde bulundurulmalı; diyare izlendiği zaman ilaç derhal kesilmelidir. Sefuroksimin hamilelerde kullanım emniyeti kanıtlanmamıştır. Emziren annelerde de kullanımı önerilmemektedir. Sefalosporinlerle aminoglikozidlerin birlikte kullanımı sırasında nefrotoksisite rapor edilmiştir. Sefuroksim 3 aylıktan küçük bebeklerde kullanılmamalıdır.