5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Santral etkili kas gevşetici ATC kodu:M03BB03

MUSKAZON, klorzoksazon kas gevşetici etkisi ile periferik etkili bir analjezik olan parasetamolü bir araya getirmektedir.

Klorzoksazon, iskelet adalesinin ağniı durumlan için merkezi etkili bir adale gevşetici bir ajandır. Hayvan deneyleri ve insanlarda yapılan çalışmalardan elde edilen bilgiler, klorzoksazonun çeşitli sebeplerle ortaya çıkan adale spazmlannın gelişimi ve devamında rolü olan multisinaptik refleks kavislerini, başlıca omurilik ve beynin subkortikal bölgesinde engellediğini göstermiştir. Bu engellemenin sonucu iskelet adalesi spazmının azalması ile birlikte, ağnnın azalması ve tutulmuş adalelerin hareket yeteneğinin artmasıdır.

MUSKAZON, klorzoksazonun iyi tolere edilen adale spazmını gevşetici ve non salisilat analjezik parasetamolün ağn kesici etkisi sayesinde, iskelet adalesi hastalıklannm çoğunda bulunan ağn, gerginlik ve hareket sınırlamasını gidererek semptomatik iyileşme sağlar. Parasetamol, kas gevşemesinden sonra sekonder olarak gelişen ek bir analjezik etki sağlamaktadır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özelliklerinin mekanizmasında, kesin olarak bilinmemekle birlikte, muhtemelen prostaglandin sentezinin inhibisyonu rol oynar. Etkisini santral ve periferik yolla gösterdiği düşünülür. Parasetamol ağn kesici etkisini uygulamayı takiben 5-10 dakika içinde gösterir. Doruk analjezik etkiye 1 saatte ulaşılır ve bu etki genellikle 4-6 saat sürer.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Klorzoksazon:

Emilim: Klorzoksazon ağızdan alındıktan genellikle 30 dakika sonra plazmada saptanır ve 1-2 saat içerisinde doruk plazma konsantrasyonlanna ulaşılır.500 mg klorzoksazonun çoklu oral dozlannı takiben yaklaşık 15-17 mikrogram/ml’lik ortalama doruk plazma konsantrasyonlan elde edilir. Genellikle etki başlangıcı ilacın uygulanmasından sonraki 4 saat içinde ortaya çıkar.

Dağılım: Klorzoksazon için ortalama görünür dağılım hacim 0,31 l/kg’dır. Biyotransformasyon: Klorzoksazon karaciğerde inaktif metabolit olan 6-

hidroksiklorzoksazona metabolize edilir. Bu metabolit, esas olarak glukuronid konjugatı şeklinde böbreklerden atılır. Aynca idrann rengini değiştirebilen bir aminofenol metaboliti de saptanmıştır.

Eliminasyon: Klorzoksazon eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1-2 saattir. Klorzoksazon dozunun %6‘dan daha az bir miktan 24 saat içerisinde idrarla değişmeden atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 40-75 ml/dk) klorzoksazonun ne görünür eliminasyonunda ne de biyoyararlammında sağlıklı yetişkinlerde görülenden anlamlı bir farklılık bulunur. Karaciğer yetmezliği olan hastalar: Sınırlı sayıdaki klinik veri, serum albumini genellikle< 3,5 g/dl olan karaciğer bozukluğu bulunan hastalann klorzoksazonu daha yavaş oranda metabolize ettiğini göstermektedir. Bu durum, sağlıklı yetişkinlerde olduğundan daha fazla ilaç birikimine neden olur.

Parasetamol:

Emilim: Parasetamol ağızdan alındıktan sonra hızlıca emilir ve 1-2 saat içerisinde doruk plazma seviyelerine ulaşır.

Dağılım: Parasetamol vücudun genelinde çoğu dokuya dağılır. Bivotransformasvon:Parasetamol başlıca karaciğerde metabolize edilir.

Eliminasyon: Plazma yanlanma ömrü 1-4 saat arasındadır. 8 saat sonra kanda sadece ihmal edilebilir bir oranda kalır. Sadece % 4 ‘ü değişmeden atılır; alman dozun %85 ‘i idrarda glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Az miktarda ilaç idrarla değişmeden atılır ancak metabolik ürünlerin çoğu 24 saat içerisinde idrarda görülür.

5.3.   Klinik Öncesi Güvenilirlik Verileri

Klorzoksazon:

Klorzoksazon, oral ya da parenteral olarak altı hayvan türüne uygulanmış ve solunum üzerinde belirgin bir etkisi olmayan bir dozda, bilinç kaybına neden olmaksızın uzuv kaslannda tam olarak geri dönüşümlü ve flasid bir felç ve düzeltme refleksinin kaybına neden olmuştur.

Uzuv kaslannda felcine ya da düzeltme refleksi kaybına neden olan yaklaşık klorzoksazon dozu(PD50), süspansiyon ve çözeltilerin intraperitonal ve intravenöz uygulanmasından sonra; çözelti, süspansiyon ve kapsüllerin ise oral yoldan uygulanmasından sonra altı hayvan türü için belirlenmiştir. Yüksek dozları takiben köpeklerde ve kedilerde görülen kusma dışında ciddi bir yan etki gözlenmemiştir.

Kloroksazonun ana etki mekanizması muhtemelen omurilik ve serebrumun subkortikal bölümündeki polisinaptik yolların depresyonunu içermektedir.

Klorzoksazon düzeltme refleksinin kaybına neden olan dozlarda, nabız, kan basıncı ya da solunum hızı ya da derinliği üzerinde önemli bir etkiye neden olmamıştır.

Klorzoksazonun fizyolojik dağılımına ilişkin çalışmalar, ilacın intestinal yoldan yavaş ve kademeli olarak emildiğini, yaklaşık altı saat boyunca yeterli plazma düzeylerini koruduğunu ve hızla metabolize olduğunu göstermektedir. Yalnızca küçük bir bölümü değişmeden atılmaktadır.

Parasetamol:

Karsinojenez, mutajenez, fertilite yetersizliği

Parasetamolün rat ve farelerin diyetindeki etkisi 2 yıl süreyle 0, 600, 3000, 6000 ppm’de incelenmiştir. Parsetamol, erkek raflarda olduğu gibi erkek ve dişi farelerde de non karsinojenik bulunmuştur. Dişi raflarda mononüklear hücre lösemisinin görülme sıklığında artışa bağlı olarak karsinojenik aktivite şüphesi kaydedilmiştir.

Parasetamolün genotoksisite ve karsinojensitesi üzerine literatürlerin karşılaştırmalı bir derlemesinde parasetamolün genotoksik etkilerinin sadece önerilen aralığın üzerindeki dozlarda ortaya çıktığını ve güçlü karaciğer ve kemik iliği toksisitesi ile sonuçlandığı göstermiştir. Parasetamolün terapötik dozlarında genotoksisite eşik değerine ulaşılmamıştır.

Hayvan toksisitesi

Klinik öncesi veriler insanlarda Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde yer alan bilgilerin dışında bir zararı göstermez. MUSKAZON ile sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan lokal tolerans çalışmaları, iyi tolere edildiğini göstermiştir.

Kobaylarda geçikmiş kontakt aşın duyarlılığın olmadığı gözlenmiştir.