5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmidazol ve triazol türevleri

ATC kodu: D01AC10

Bifonazol, dermatofitler, mayalar, küfler ve Malassezia furfur gibi diğer mantarları kapsayan geniş bir antimikotik etki spektrumuna sahiptir bir imidazol türevidir. Ayrıca Corynebacterium minutissimum’ a da etkilidir.

Uygun test koşullarında, yukarıda adı geçen mantar türleri için MİK değerleri 0.062-4 (-16) ^g/ml’nin altındadır. Bifonazol, dermatofitlere, özellikle de Trichophyton türlerine karşı belirgin fungusit etki gösterir. Yaklaşık 5 ^g/ml konsantrasyonda, 6 saat içinde tam bir fungusit etki sağlanır. Bifonazol mayalarda (örneğin Candida türleri), 1-4 ^g/ml konsantrasyonlarında primer olarak fungistatik etki gösterirken, 20 ^g/ml’lik konsantrasyonlarda fungusittir.

Bifonazol’ün MİK değerleri, enterokoklar hariç gram-pozitif koklarda 4-16 ^g/ml, Corynebacteriae türlerinde ise 0.5-2 ^g/ml arasındadır.

Bifonazol, direnç gelişiminin az olması açısından olumlu bir profile sahiptir.
Duyarlı mantarların primer dirençli varyantları çok enderdir. Bugüne kadar yapılan araştırmalarda, primer olarak duyarlı olan suşlarda sekonder direncin geliştiğini gösteren hiçbir bulgu saptanmamıştır.

Etki mekanizması

Bifonazol, ergosterol biyosentezini iki farklı düzeyde inhibe ederek, hem diğer azol türevlerinden hem de sadece tek bir düzeyde etki gösteren diğer antifungallerden ayrılır. Ergosterol sentezi inhibisyonu, sitoplazma zarının yapısal ve fonksiyonel olarak bozulmasına yol açar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Bifonazol enfekte deri tabakalarına iyi penetre olur. Uygulamadan 6 saat sonra derinin farklı tabakalarındaki konsantrasyonları, epidermisin üst tabakasında

3 3

(stratum corneum) 1000 ^g/cm ile, stratum papillare’de 5 ^g/cm arasında değişir. Bu konsantrasyonlar, antimikotik etki sınırları içindedir.

Kobaylarda “enfeksiyona karşı koruyucu etki” olarak ölçülen deride kalma zamanı, Mycospor Krem’de 48-72 saattir.

Farmakokinetik araştırmalarda, sağlam insan derisine topikal olarak uygulandıktan sonra, bifonazolün sadece çok az bir bölümünün emildiği (dozun %0.6-0.8’i) ve serum konsantrasyonlarının her zaman saptama limitlerinin altında olduğu (<1 ng/ml) görülmüştür. Hafif bir emilim (dozun %2-4’ü), ancak enflamasyonlu deri bölgelerine uygulama sonrasında gözlenmiştir. Etken maddenin plazmadaki çok düşük miktarına bağlı olarak (genellikle <5 ng/ml), topikal uygulamayı takiben sistemik etki oluşmaz.

Sıçanlarda bifonazol plasentadan geçmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinogenez, Mutagenez, Fertilite bozukluğu

Tek doz konvansiyonel toksisite ve genotoksisite çalışmalarına göre preklinik veriler insanlarda zaralı bir etki göstermemiştir. Oral uygulama ile tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında karaciğer üzerine etkileri (enzim indüksiyonu, yağlı dejenarasyon) gözlenmiştir, ancak bu durum sadece insanlarda maksimum dozunun aşıldığı durumlarda geçerlidir. Bifonazol ile karsinojenite çalışması yapılmamıştır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, 30 mg/kg ya da daha yüksek oral dozlar ölüm dahil embriyo ve fetotoksisite ile sonuçlanmıştır. Etkin maddenin cilt yoluyla düşük oranda emildiği kabul edildiğinde bu durumun klinik kullanım ile ilgisi yoktur. 40 mg/ kg’a varan oral dozlarda sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesinde bozulma gözlenmemiştir.

Toksikoloji

Etkin maddenin akut oral toksisitesi (LD50) fareler ve sıçanlarda 2000 mg/kg vücut ağırlığı’nın, tavşanlarda ve köpeklerde ise 500 mg/kg vücut ağırlığı’nın üzerindedir.

Subakut ve subkronik toksisite çalışmalarında, test maddesinin sıçanlara 13 haftaya varan sürelerde, oral yoldan 50 mg/kg vücut ağırlığı’na kadar dozlarda uygulanması sonucunda enzim indüksiyonu belirtileri gözlenmiştir. Bununla birlikte, histopatolojik incelemelerde karaciğer veya diğer parenkimal organlarda hiçbir hasar bulgusu saptanmamıştır. Köpekler üzerinde gerçekleştirilen 13 haftalık bir çalışmada, 1 mg/kg vücut ağırlığı’na varan (1 mg/kg dahil) oral dozların, toksikolojik açıdan anlamlı bir semptoma yol açmadan tolere edildiği gözlenmiştir. Bununla birlikte, 3 mg/kg vücut ağırlığı ve daha yüksek dozlarda bifonazol uygulamasının, doza bağlı olarak organ hasarına yol açtığı belirlenmiştir. Köpekler üzerinde gerçekleştirilen 6 aylık bir kronik toksisite çalışmasında, bifonazol oral yoldan 3, 10 ve 30 mg/kg vücut ağırlığı dozlarında uygulanmış ve bu hasar özellikle belirgin bulunmuştur. Bu çalışmada, dozla orantılı olarak karaciğerde yağlı dejenerasyon ve jeneralize matürasyon bozuklukları gözlenmiştir.

Dermatolojik toleransı değerlendiren çalışmalar, tavşanlar üzerinde gerçekleştirilmiştir. Mycospor Krem’in, 300 mg/kg vücut ağırlığı dozunda (3 mg/kg vücut ağırlığı bifonazole eşdeğer) deri üzerine subakut uygulanmasını takiben, spesifik olarak etkin maddeye bağlı herhangi bir değişiklik ve sistemik etki belirtisi saptanmamıştır. Primer iritasyon testinde, formülasyonların deri, mukoza ve oküler tolerabilitesinin iyi olduğu gözlenmiştir.

Mutajenik, teratojenik ve embriyotoksik özellikleri

Bifonazolün mutajenik potansiyel olasılığını incelemek amacıyla, nokta mutasyonu etkisini saptamak için Salmonella/mikrozom testi, kromozal mutasyonları incelemek için mikronükleus testi, spermiogenez üzerindeki evre- spesifik etkilerin göstergesi olarak da dominant letal test yapılmıştır. Bu incelemelerin hiçbirinde mutajenik etki belirtisi görülmemiştir.

Teratojenite ve embriyotoksisite çalışmaları, tavşan ve sıçanlara özofageal tüp aracılığıyla, sırasıyla 30 ve 100 mg/kg vücut ağırlığı’na varan etken madde dozlarının uygulanması ile yapılmıştır. Sıçanlarda 100 mg/kg’lık maternal toksik dozlar, iskelet matürasyonunda geriliğe yol açmıştır. Bu durum sekonder etki olarak yorumlanabilir. Bununla birlikte, 30 mg/kg vücut ağırlığı’na varan dozlar (30 mg/kg dahil), embriyonal ve fetal gelişme açısından herhangi bir zararlı etki görülmeksizin iyi tolere edilmiştir. Tavşanlarda, 10 mg/kg vücut ağırlığı dozu embriyo gelişimi üzerinde hiçbir olumsuz etkiye yol açmamış ve ne embriyotoksik, ne de teratojenik etki saptanmamıştır. Bununla birlikte, 30 mg/kg’lık dozlarda ciddi embriyotoksik etkiler ortaya çıkmıştır.

Sıçanlarda yapılan bir peri ve postnatal gelişme çalışmasında, 40 mg/kg vücut ağırlığı düzeyindeki maternal toksik dozun fetoletal olduğu görülmüştür.
Bununla birlikte, 20 mg/kg dozunda, yavrular üzerinde ya da yavruların peri ve postnatal gelişmelerinde hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir.

Sıçanlarda, özofageal tüp aracılığıyla 40 mg/kg vücut ağırlığı’na varan dozların uygulandığı fertilite çalışmalarında, fertilite ya da genel üreme üzerinde hiçbir etki görülmemiştir.

Bifonazolün mutajenik potansiyeli olma olasılığını araştırmak amacıyla, mutajenik etkilerin belirlenmesi için Salmonella/mikrozom testi, kromozomal mutasyonları değerlendirmek için mikronukleus testi, spermiyogenez üzerine evreye spesifik etkilerin belirleyicisi olarak dominant letal test yapılmıştır. Bu araştırmaların hiçbiri bifonazolün mutajenik etkisi olduğunu ortaya çıkarmamıştır.