5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: 5-HT3 reseptör antagonisti ATC kodu: A04AA03

Tropisetron, santral sinir sistemi içinde ve periferik nöronlarda lokalize olmuş serotonin reseptörlerinin bir alt sınıfından olan 5-HT3 reseptörünün güçlü ve selektif bir antagonistidir. Kemoterapötik bazı ajanları da içeren bir kısım maddelerin serotoninin (5-HT) viseral mukozada enterokromafin benzeri hücrelerden salınımını başlattığı ve bulantı hissiyle birlikte seyreden emetik refleksi harekete geçirdiği düşünülmektedir. Tropisetron bu refleksteki periferik nöronların presinaptik 5-HT3 reseptörlerinin uyarılmasını selektif olarak bloke eder. Tropisetron ayrıca postrema bölgesine vagal iletilere aracılık eden (yönlendiren) SSS’deki 5-HT3 reseptörleri üzerine de direkt etki gösterebilmektedir. Bu etkilerin, tropisetron’un altta yatan antiemetik etkinliğinin mekanizması oldukları sanılmaktadır.

NAVOBAN, günlük tek doz uygulamasıyla 24 saat süren bir etki gösterir.

NAVOBAN’ın çoklu kemoterapi dönemlerinde verilmesiyle yapılan çalışmalarda, tedavi etkili şekilde sürdürülmüştür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Gastrointestinal kanaldan NAVOBAN’ın tamama yakını (%95’den daha fazla) emilir. Ortalama yarı ömrü 20 dakikadır.

Dağılım:

Tropisetron %71 oranında plazma proteinlerine (özellikle alfa1-glikoproteinlere) non-spesifik olarak bağlanır. Erişkinlerdeki dağılım hacmi 400-600 litre arasındadır. Bununla birlikte, dağılım hacmi 3-6 yaş arası çocuklarda 145 litre iken 7-15 yaş arası 265 litredir.

Biyotransformasyon:

Pik plazma konsantrasyonuna 3 saat içinde ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım doza bağımlıdır. Miktarlar 5 mg’lık dozda yaklaşık %60’a kadar, 45 mg’da ise daha fazla (%100’e kadar) artmaktadır. Çocuklardaki mutlak biyoyararlanımı ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı erişkinlerdekine benzemektedir.

Tropisetronun metabolizması, indol halkasının 5, 6 veya 7 pozisyonlarında hidroksilasyonunu takiben glukuronid ya da sülfatla konjügasyonu ve idrar ya da safra ile atılımı (idrar/feçes oranı 5:1) şeklinde gerçekleşir. Metabolitlerin 5-HT3 reseptörleri üzerine etkileri büyük oranda azalmıştır ve bu etki ilacın farmakolojik etkisine katkıda bulunmaz. Tropisetronun metabolizması genetik olarak belirlenen spartein/debrizokin polimorfizmi ile ilişkilidir. Beyaz nüfusun yaklaşık %8’inin spartein/debrizokin yolunda yavaş metabolizmaya sahip olduğu bilinmektedir.

NAVOBAN’ın günde iki kez 10 mg’dan daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamaları sırasında tropisetron metabolizmasında rol oynayan hepatik enzim sistemleri doygunluğa ulaşabilir ve bunun sonucunda plazma düzeylerinde doza bağımlı yükselmeler gözlenebilir. Ancak, yavaş metabolizması olanlarda bile bu dozların uygulanmasından sonra plazma düzeyleri tolere edilebilen sınırlar içinde kalır. Bu nedenle kanser kemoterapisinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesi için önerilmekte olan 6 gün süre ile günde bir kez 5 mg’lık uygulama sırasında ilaç birikiminin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı ömrü (beta-faz) hızlı metabolizması olanlarda yaklaşık 8 saatken, yavaş metabolizması olanlarda 45 saate kadar çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Tropisetron’un total klerensi yaklaşık 1 litre/dk olup, bunun yaklaşık %10’u renal klerenstir. Yavaş metabolizması olan hastalarda renal klerens değişmemesine karşın total klerens 0.1-0.2 litre /dk’ya kadar düşer. Renal olmayan klerensteki bu düşüş, eliminasyon yarı ömrünün 4-5 kat uzamasına ve EAA değerlerinin 5-7 kat yükselmesine yol açar. Cmax ve dağılım hacmi, hızlı metabolizması olanlardan daha farklı değildir. Yavaş metabolizması olanlarda tropisetron, hızlı metabolizması olanlara oranla daha büyük bir oranda idrarla değişmeden atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

İ.v. uygulamadan sonra farelerde ve sıçanlarda minimum letal doz 30 mg/kg, oral uygulamadan sonra sıçanlarda 180 mg/kg ve farelerde 420 mg/kg’dir. Buna karşılık non-letal doz i.v. uygulamada farelerde 18 mg/kg, sıçanlarda 24 mg/kg, oral uygulamada farelerde 300 mg/kg, sıçanlarda 100 mg/kg’dir.

Kronik ve subkronik toksisite Oral uygulama

Sıçanlarda ve köpeklerde oral uygulama ile 6 aylık kronik toksisite çalışmalarında tolerabilite araştırılmıştır.

Ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisinde ve koruyucu olarak tavsiye edilen insan dozunun 100 misli kadar yüksek dozda, vücut ağırlığında az bir düşüş ve besin alımında azalma gözlenmiştir. Toksik olmayan etki düzeyleri sıçanlar için günlük 16 mg/kg ve köpekler için günlük 20 mg/kg’dır.

İntravenöz uygulama

Köpeklerde tropisetron’un 6 ila 26 hafta i.v. olarak uygulanması kusma, tükrük miktarında artış, eksitasyon ve diyare gibi hafif klinik belirtiler oluşturmuştur. Bu istenmeyen etkiler plasebo kontrol gruplarında daha hafif olarak gözlenmiş olup tedavi süresi bittikten sonra geri dönüşümlüdür.

Köpeklerde günlük 3 ila 10 mg/kg doz sınırlarında ( bolus uygulama) yapılan çalışmalarda toksik etki görülmemiştir.

Karsinojenisite

Fare ve sıçanlarda yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında günlük 30 mg/kg ile 90 mg/kg dozda alan sadece erkek farelerde karaciğer adenomlarının oluşma insidansı yükselmiştir. İlaveten in vitro ve in vivo çalışmaları erkek sıçanların karaciğerinde gözlenen etkilerin tür ve cinse spesifik olduğunu desteklemektedir.

Reprodüktif toksisite

Sıçan ve tavşanlarda oral uygulama ile reprodüktif toksisite çalışılmıştır. Ayrıca maymunlarda embriyofötal gelişim de incelenmiştir.

Günlük 45 mg/kg’a kadar dozlarda erkek sıçanların reprodüktif parametreleri tropisetron ile etkilenmediği görülmüştür. Dişi sıçanlarda günlük 15 mg/kg (ameliyat sonrası bulantı ve kusmanın tedavisi ve önlenmesinde tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 400 misli) verildiğinde reprodüktif performans bozulmuştur. Tavşanlarda günlük 60 mg/kg ve sıçanlarda 20 mg/kg dozlarına kadar embriyotoksik etki gözlenmemiştir. Sıçanlarda oldukça yüksek doz günlük 60 mg/kg -anne hayvan için de toksik- verildiğinde embriyoların öldüğü gözlenmiştir. Tavşanların günlük doz 120 mg/kg alması ile karşılaştırmalı sonuçlar elde edilmiştir. 60 mg/kg/gün doz ile tedavi edilen sıçanlarda gebeliğin uzaması sonucu peri- ve post-natal mortalite artmış ve fetal vücut ağırlığı düşmüştür.

18 mg/kg/gün’e kadar dozlarda tropisetron uygulanan sinomolgus maymunlarında, dişilerde ya da fötüslerde hiçbir istenmeyen etki gözlenmemiştir. Fötal maruziyet, tropisetronun plasenta dokusunda, fötal serum ve karaciğerinde ölçülmesiyle saptanmıştır.

Mutajenisite

Ne in vitro ne de in vivo mutajenisite çalışmaları tropisetronun mutajenik etkisinin olduğunu göstermemiştir.