5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Antibakteriyel, antiprotozoal, antifungal.

ATC Kodu: G01AF20

NEO-PENOTRAN® FORTE, antifungal olarak mikonazol nitrat ve antibakteriyel, antitrikomonal etkili madde olarak metronidazol içerir. Mikonazol nitrat, Candida albicans dahil patojen mantarlara etkili geniş spektrumlu sentetik imidazol türevi bir antifungaldir. Gram pozitif bakterilere de etkilidir. Mikonazol nitrat etkisini sitoplazmik membranda bulunan ergosterol sentezi üzerinden gösterir. Mikonazol nitrat in vitro olarak Candida türlerine karşı mikotik hücrenin permeabilitesini değiştirir ve hücrenin glukoz kullanımını inhibe eder.

Metronidazol, 5-nitroimidazol grubu, anaerobik bakterilerin kanştığı çoğu enfeksiyonlar ve protozoalann sebep olduğu enfeksiyonlara karşı etkili antiprotozoal, antibakteriyel maddedir. Metronidazol, Trichomonas vaginalis ve Gardnerella vaginalis ile anaerob streptokoklar dahil anaerob bakterilere etkilidir.

Mikonazol ve metronidazol sineıjik veya antagonistik değildirler.

104 vajinitli hastayı kapsayan NEO-PENOTRAN® FORTE’un etkinliği ve güvenilirliği ile

®

ilgili yapılan, tek merkezli, açık, kontrolsüz klinik çalışma sonucunda NEO-PENOTRAN FORTE’un günde 1 defa 7 gün süreyle kullanımı ile gerek kandidal, bakteriyel ve trikomonal vajinitte, gerekse karma enfeksiyonlarda klinik şifa oranlan sırasıyla %96,6, %98,1, %97,3 ve %98olarak bulunmuştur. Mikrobiyolojik bakımdan şifa oranlan ise sırasıyla %89,8, %96,2, % 100 ve %91,7 olarak elde edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Mikonazol nitrat: İntravajinal uygulamada çok düşük miktarlarda emilir (dozun % 1.4 kadan). NEO-PENOTRAN® FORTE uygulamasını takiben plazmada mikonazol nitrat saptanamamıştır.

Metronidazol: İntravajinal uygulamada biyoyararlanımı oral yola kıyasla yaklaşık % 20’dir. NEO-PENOTRAN® FORTE uygulamasını takiben metronidaolün plazma kararlı durum düzeyleri 1.1 - 5.0 |ag/ml’ye ulaşmıştır.

Dağlım:

Mikonazol nitrat: Proteinlere bağlanma oranı %90-93 kadardır. Beyin-omurilik sıvısına zayıf şekilde dağılım gösterirken diğer dokulara geniş ölçüde dağılır. Dağılım hacmi 1400 L’dir.

Metronidazol: Metronidazol safra, kemik, göğüs, süt, serebral apse, beyin-omurilik sıvısı, karaciğer ve karaciğer apsesi, salya, seminal ve vajinal sıvılar gibi vücut dokuları ve sıvılarına, plazmadakine yakın konsantrasyonlarda ve geniş ölçüde dağılır. Plasentayı aşar ve hızlı bir biçimde fetal dolaşıma girer. Plazma proteinlerine bağlanma oranı %20’den fazla değildir. Dağılım hacmi 0.25-0.85 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:

Mikonazol nitrat: Karaciğerde metabolize edilir. Etkin olmayan iki metaboliti bulunmaktadır (2,4-diklorofenil-l H imidazol etanol ve 2,4-dikloromandelik asit).

Metronidazol: Karaciğerde oksidasyon suretiyle metabolize edilir, hidroksi metaboliti etkindir. İdrarla atılan iki majör metaboliti hidroksi metaboliti ve asetik asid metaboliti olup, hidroksi metaboliti metronidazolün biyolojik aktivitesinin % 30’una sahiptir.

Eliminasyon:

Mikonazol nitrat: Yan ömrü 24 saattir, %1’den azı böbrekler yolu ile atılır. Yaklaşık %50’si, çoğunlukla değişmeden, feçes ile atılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi çalışmalanndan elde edilen preklinik bilgiler, insanlar üzerinde özel bir tehlike oluşturmadığını gösterir.

In vitro olarak yapılan mikrobiyolojik çalışmada kombinasyonun içerdiği etkin maddeler arasında, Candida albicans, Streptococcus (Lancefield’ın B Grubu), Gardnerella vajinalis ve Trichomonas vaginalis’e karşı sineıjik ya da antagonistik herhangi bir etkileşme görülmemiştir.

Dişi farelerde akut toksisiteyi değerlendirmek amacıyla 750 mg metronidazol ve 200 mg mikonazol nitrat kombinasyonunun intravajinal olarak kullanıldığı çalışmada etkin maddeler arasında potansiyalizasyon veya sineıjizma, aynca öldürücü ya da toksik etkilerinin olmadığı görülmüştür.

Kombinasyonun Beagle cinsi dişi köpeklerde kullanıldığı bir mukozal iritasyon çalışmasında, vajinal mukoza iritasyonuna sebep olmadığı gibi, klinik, biyokimyasal ve hematoloji

değerlerinde de bir değişiklik meydana getirmediği sonucuna varılmıştır. Aynı çalışmada, lokal veya sistemik toksik etkilere sebep olmadığı saptanmıştır.