5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantıya Karşı Kullanılan İlaçlar ATC kodu: A04AA

5-hidroksitriptamin3 (5-HT3) serotonin reseptörleri periferik olarak vagal sinir uçlarında ve santral olarak area postremada kemoreseptör trigger zonda bulunurlar. Kemoterapi kaynaklı kusma sırasında, mukozal enterokromafin hücreleri 5-HT3 reseptörlerini uyaran serotonini serbest bırakırlar. Bu da vagal afferent boşalmaya neden olarak kusmayı indükler.

NEOSET potent bir antiemetiktir ve 5-HT3 reseptörlerinin oldukça selektif antagonistidir. Radyoligand bağlama çalışmaları NEOSET’in 5-HT ve dopamin D2 tipi reseptörler de dahil olmak üzere diğer reseptörlerin bağlanma yüzeylerine afflnitesinin önemsiz olduğunu

göstermiştir.

Etkinlik

Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma

i.v. ve oral olarak uygulanan NEOSET’in yetişkinlerde ve 2-16 yaş arası çocuklarda kanser kemoterapisine bağlı bulantı ve kusmayı önlediği gösterilmiştir.

Radyasyon kaynaklı bulantı ve kusma

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

NEOSET absorpsiyonu hızlı ve tamdır, oral biyoyararlanım ilk geçiş metabolizması nedeniyle yaklaşık olarak %60’a düşer. Besinler genellikle oral biyoyararlammı etkilemez. Dağılım

NEOSET yaklaşık ortalama 3 L/kg’lık bir dağılım hacmi ile geniş oranda dağılır. Plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlanır.

Biyotransformasvon

Biyotransformasyon, N-demetilasyon ve konjugasyonu takip eden aromatik halka oksidasyonu yoluyladır. İn vitro karaciğer mikrozomlarıyla yapılan çalışmalarda, granisetron metabolizmasının majör yolunun, ketokonazol tarafından inhibe edilmesinin, metabolizmanın sitokrom P-450 3A alt grubu aracılığıyla olabileceğini göstermiştir. Eliminasyon

Eliminasyon başlıca karaciğer metabolizması yoluyla olur. İdrarla atılan metabolitlerin doza göre oranı %47 iken değişmemiş granisetronun oranı %12’dir. Kalanı feçesle metabolitleri halinde atılır. Plazma yarı ömrü hastalarda oral ve i.v. yollarla verildiğinde yaklaşık 9 saattir ve kişiler arası farklılıklar gösterebilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum

Granisetronun farmakokinetiği, tavsiye edilen klinik dozların, oral yolla 2.5, i.v. yolla 4 katma kadar alındığında lineer farmakokinetikten sapma göstermemektedir.

Yapılan çalışmalar, 3 mg granisetronun i.m. enjeksiyon sonrası sistemik dağılımının, 5 dakikalık i.v. infüzyondan daha yavaş olduğunu göstermiştir (düşük Cmaks ve geç Tmaks ile de işaret edildiği gibi). Diğer taraftan, bu iki farklı yoldan uygulanan granisetronun farmakokinetiği gerçekte farklılık göstermez.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği

Ağır böbrek yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler, tek bir intravenöz dozdan sonraki farmakokinetik parametrelerin sağlıklı in sanlardaki ne yakın olduğunu göstermiştir.
Karaciğer yetmezliği

Neoplastik karaciğer tutulumu nedeniyle karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, bir i.v. dozun toplam plazma klerensi, karaciğer tutulumu olmayan hastalara göre yaklaşık yarıya inmiştir. Bu değişikliğe rağmen, doz ayarlaması gerekli değildir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda, tek bir i.v. dozdan sonra farmakokinetik parametreler yaşlı olmayan hastalar için bulunan aralık içindedir.

Pediyatrik popülasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mutajenisite

Memeli veya memeli olmayan in vivo veya in vitro test sistemlerinde NEOSET’in mutajenik olmadığı görülmüştür ve NEOSET’in genotoksik olmadığını işaret eden programsız DNA sentezine ait herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Toksisite

12 ay boyunca günde bir defa oral olarak NEOSET ile tedavi edilen köpek ve sıçanlarda

i.v. ve oral klinik dozların en az 125 katına kadar olan dozlarda toksisite görülmemiştir.
Karsinojenisite

Yaşam süreleri boyunca (2 yıl) oral yolla tedavi edilen fare ve sıçanlarda klinik dozun 25 katma kadar olan dozlarda hiçbir yan etki gözlenmemiştir. Daha yüksek dozlarda NEOSET sıçan karaciğerinde hücre proliferasyonunu ve fare ve sıçanlarda hepatoselüler tümörleri indüklemiştir. Bu bulgulara bağlı olarak NEOSET sadece tavsiye edilen endikasyonlar için ve tavsiye edilen dozlarda reçete edilmelidir.

Fertilite yetmezliği

Sıçanlarda yapılan çalışmalarda, NEOSET’in üreme performansı, fertilite veya gebelik öncesi-sonrası gelişim üzerine olumsuz bir etkisi olduğu gözlenmemiştir.

Teratojenisite

Sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik etkiler gözlenmemiştir.