5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12

Etkin madde olan gabapentin, suda çözünebilen bir aminometil siklohekzanasetik asittir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Gabapentin biyoyararlanımı doza bağlıdır, 300 mg’lık doz alınmasından sonra biyoyararlanım yaklaşık % 60, 800 mg’lık doz alınmasından sonra yaklaşık % 42 olmaktadır. Bunun sebebi emilimin doza bağlı olarak azalmasıdır. Yüksek yağlı gıdaları da içeren besinlerle birlikte alınması biyoyararlanımı etkilememektedir. Gabapentinin farmakokinetiği tekrarlanan dozlardan etkilenmemektedir, bu sebeple kararlı durum plazma derişimleri tek doz esas alınarak hesaplanabilir. Önerilen dozlarda, doruk plazma derişimine (4-5.5 |ig/ml) 2-3 saat sonra ulaşılmaktadır.

Dağılım:

Gabapentinin plazma proteinlerine bağlanma oranı %3’ten küçüktür ve başlangıçtaki dağılım hacmi yaklaşık %57.7 L/kg’dır. Epilepsi hastalarında serebrospinal sıvısındaki gabapentin konsantrasyonları, karşılık gelen en düşük kararlı durum plazma düzeyinin yaklaşık %20’sidir. Emziren kadınların sütlerinde gabapentin görülmektedir.

Biyotransformasyon:

Gabapentin insanlarda metabolize olmamaktadır ve karma fonksiyonlu karaciğer oksidaz enzimlerini uyarmamaktadır. Saptanan bir metaboliti yoktur.

Eliminasyon:

Gabapentin böbrek yoluyla değişmeden atılmaktadır. Eliminasyon yarı ömrü doza bağlıdır ve 57 saat arasında değişmektedir. Gabapentinin eliminasyonu en iyi doğrusal farmakokinetik ile açıklanabilir. Yaşlılarda ve böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda, eliminasyon hızı kreatinin klirensi ile doğru orantılı olarak azalır. Gabapentin hemodiyaliz yoluyla plazmadan uzaklaştırılabilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan veya hemodiyalize giren hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (Bkz.4.2).

Çocuklarda gabapentin’in farmakokinetiği yaşları 1 ay ile 12 yaş arasında olan 50 sağlıklı kişide tanımlanmıştır. Genel olarak, 5 yaşından büyük çocuklarda gabapentin plazma konsantrasyonu mg/kg baz alınarak doz ayarlaması yapılan yetişkinlerinkiyle benzerlik göstermektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite

Gabapentin, iki yıl süresince farelere; 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozlarında ve sıçanlara; 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozlarında besin yoluyla verilmiştir. Sadece erkek sıçanlarda en yüksek dozda, pankreatik asiner hücre tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Sıçanlarda 2000 mg/kg’daki pik plazma ilaç konsantrasyonları, günde 3600 mg

verilen insanlardaki plazma konsantrasyonlarına göre 10 kat daha yüksektir. Erkek sıçanlarda pankreatik asiner hücre tümörleri düşük seviyede malignitelerdir, yaşamı etkilemez, metastaz gerçekleşmez ya da çevre dokulara yayılmaz ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzerdir. Erkek sıçanlardaki pankreatik asiner hücre tümörlerinin karsinojenik riskle ilişkisine dair insanlarda bir kanıt bulunmamıştır.

Mutajenite

Gabapentin, genotoksik potansiyel göstermez. Bakteri ve memeli hücreleri kullanılarak gerçekleştirilen standart testlerde in vitro olarak mutajenik olmadığı belirlenmiştir. Gabapentin, memeli hücrelerinde in vitro ya da in vivo olarak yapısal kromozom sapmalarına ve hamsterların kemik iliğindeki mikro çekirdek oluşumuna sebep olmaz.

Fertiliteye Etkisi

Sıçanlarda, 2000 mg/kg’ın üzerindeki dozlarda (mg/m vücut yüzey alanına göre insanlar için alınan maksimum günlük dozun yaklaşık olarak beş katı) fertilite ve üreme üzerinde hiçbir yan etkisi olmadığı görülmüştür.

Teratojenite

Gabapentin, insanlar için 3600 mg’lık günlük dozun 50, 30 ve 25 katına kadar olan dozlarda (sırasıyla 4, 5 ve 8 kere, mg/m2 vücut yüzey alanına göre insanlar için günlük doz), sırasıyla, fare, sıçan ve tavşan yavrularında kontrol grupları ile kıyaslandığında malformasyonları arttırmaz.

Gabapentin, kemirgenlerde kafatasında, vertebrada, ön ve arka bacaklarda geç kemikleşmeye sebep olur; bu da fetal büyüme retardasyonunun göstergesidir. Bu etkiler, gebe farelerde, organogenez sırasında; 1000 ya da 3000 mg/kg/gün dozlarına ulaşıldığında ve önceden 500, 1000 veya 2000 mg/kg dozları verilen sıçanlarda, çiftleşme sırasında ve gebelik süresince ortaya çıkar. Bu dozlar, mg/m vücut yüzey alanına göre insanlar için günlük doz olan 3600 mg’ın yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m vücut yüzey alanına göre insanlar için günlük dozun yaklaşık olarak ^’sidir).

Fertilite ve genel üreme çalışmalarında 2000 mg/kg/gün’lük doz verilen; teratoloji çalışmalarında 2000 mg/kg/gün’lük doz verilen; perinatal ve postnatal çalışmalarda 500,1000 ve 2000 mg/kg/gün dozları verilen sıçanlarda, hidroüreter ve/veya hidronefrozisin artan sıklığı gözlenmiştir. Bu bulguların anlamlılığı bilinmemektedir, ama bu bulgular geç gelişim ile ilişkilidir. Bu dozlar, mg/m vücut yüzey alanına göre insanlar için günlük doz olan 3600 mg’ın yaklaşık 1 ila 5 katıdır.

Tavşanlarda yapılan teratoloji çalışmalarında, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında post-implantasyon fetal kaybı meydana gelmiştir. Bu dozlar, mg/m vücut yüzey alanına göre insanlar için günlük doz olan 3600 mg’ın yaklaşık 1/4 ila 8 katıdır.