5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler) ATC kodu: L03AA02

Etki Mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü (hG-CSF), kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofıl üretimini ve salimim düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (fılgrastim) içeren NEUPOGEN, periferik kandaki nötrofıl sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında fılgrastim dolaşımdaki eozinofıl ve bazofıl sayısında da minör bir artışa neden olur. Bu hastalardan bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofıli veya bazofıli mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastim’e cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisinin kesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde %50 oranında azalır ve 1-7 gün içinde normal seviyelere gelir.

Filgrastim’in, sitotoksik kemoterapi alan hastalarda kullanımı, nötropeninin ve febril nötropeninin insidansında, şiddetinde ve süresinde anlamlı azalmalara yol açar. Filgrastim tedavisi, akut miyelojen lösemi için indüksiyon kemoterapisi veya kemik iliği transplantasyonu takiben miyeloablatif tedavi sonrası febril nöropati, antibiyotik kullanımı ve hastaneye yatış süresini anlamlı ölçüde azaltır. Ateş ve dokümante edilmiş enfeksiyonların insidansı her iki durumda da azalmamıştır. Miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda ateşin süresi azalmamıştır. Sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalara kıyasla daha kısa hastanede kalış süresi ve daha az antibiyotik kullanımını gerektirir.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası fılgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajik komplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Akut lösemisi olan hastalarda, allojenik kemik iliği naklinden sonra granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) kullanımını değerlendiren bir retrospektif Avrupa çalışmasında G-CSF uygulandığında, GvHD, tedavi ilişkili mortalite (TRM) ve mortalite riskinde bir artış gösterilmiştir. Akut ve kronik miyelojen lösemili hastalarda yapılan ayrı bir retrospektif uluslararası çalışmada, GvHD, TRM ve mortalite riski üzerinde bir etki görülmemiştir. Dokuz prospektif randomize çalışma, 8 retrospektif çalışma ve 1 vaka kontrollü çalışma dahil olmak

üzere yapılan bir allojenik nakil çalışması meta-analizinde, akut GvHD, kronik GvHD veya erken tedavi ilişkili mortalite riskleri üzerinde bir etki tespit edilmemiştir.

Kemik İliği Naklinden sonra G-CSF ile Tedaviyi Takiben GvHD ve TRM Rölatif Riski

(%95 GA)

GM-CSF kullanılmıştır

^bAnalizler, bu dönem boyunca kemik iliği nakli olan hastalan içermektedir

Filgrastim’in normal donörlerde alloieneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasvonu için kullanılması

Normal donörlerde, 4 ila 5 ardışık gün boyunca subkutan olarak 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulama, iki lökoferez sonrasında donörlerin çoğunluğunda >4xl0⁶ CD34⁺ hücreler/kg birey vücut ağırlığı şeklinde bir örnek alınmasını sağlamıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda fılgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofıl sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda fılgrastim kullanımı, normal nötrofıl sayılarının korunmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış doz uygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde, in vitro ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Subkütan uygulama sonrasında, fılgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde doruk serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkütan uygulama sonrasında fılgrastimin mutlak biyoyararlanımmın, 375 mikrogram doz için %62 ve 750 mikrogram doz için %72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak fılgrastimin dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 mL/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz fılgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, karşılaştırılabilir eliminasyon yarılanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutan yoldan verilmiş olsun, fılgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg’dır.

Uygulamanın sonlandınlmasmı takiben, fılgrastim konsantrasyonlan 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ile kanıtlanmaktadır. Filgrastim kleresindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü, alıcılardaki nötrofılinin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofıl aracılı klerensin genişlemiş nötrofıl havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir.

Kemoterapi sonrasında fılgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonları hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, fılgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonlan 8-16 saat süreyle 10 ng/mL’nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan fılgrastim çalışmalan, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRDTi hastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki fılgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozlan alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, fılgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasvon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoi eni site:

Filgrastimin karsinojenik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, fılgrastim bakteriyel gen mutasyonlarım indüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi için büyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Filgrastim 1 yıla varan sürede, beklenen farmakolojik etkilere atfedilebilir olan, lökosit artışları, kemik iliğinde miyeloid hiperplazi, ekstramedüller granülopoezis ve dalak büyümesi gibi değişiklikleri ortaya çıkaracak şekilde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında incelenmiştir. Bu değişikliklerin tümü tedavinin kesilmesinden sonra tersine dönmüştür.

Mutai eni site:

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksi sitesi:

Filgrastimin prenatal gelişim üzerindeki etkileri sıçanlarda ve tavşanlarda çalışılmıştır. Filgrastimin organogenez döneminde tavşanlara intravenöz (80 mikrogram/kg/gün) uygulanması maternal olarak toksiktir ve spontan aborsiyon, implantasyon sonrası kayıp artışları ve ortalama canlı atık boyutu ve fetal ağırlık azalmaları gözlenmiştir.

Teratoi eni site:

NEUPOGEN’e benzer bir başka fılgrastim ürünü için rapor edilen verilere göre, 5 mikrogram/kg/gün klinik dozuyla tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetin yaklaşık 50-90 katı bir sistemik maruziyete tekabül eden ve maternal olarak toksik olan 100 mikrogram/kg/gün dozunda benzer bulgulara ilave olarak fetal malformasyonlarda artış gözlenmiştir. Bu çalışmada embriyo-fetal toksisite için advers etkinin gözlenmediği düzey, klinik doz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen maruziyetlerin yaklaşık 3-5 katma tekabül eden 10 mikrogram/kg/gün dozuydu.

Gebe sıçanlarda, 575 mikrogram/kg/gün’e kadar dozlarda maternal ya da fetal toksisite gözlenmemiştir. Peri-natal ve laktasyon dönemlerinde, fılgrastim uygulanan sıçan yavruları, ekstemal farklılaşmada gecikme ve gelişme geriliği (> 20 mikrogram/kg/gün) ve hafif oranda azalmış sağkalım oranı (100 mikrogram/kg/gün) göstermiştir.

Filgrastim’in erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerine herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.