Uyarılar

NEUPOGEN sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

NEUPOGEN lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

NEUPOGEN ile tedavi edilen hastalarda başlangıç veya sonraki tedavilerde görülen, anafılaktik reaksiyonlar dahil olmak üzere hipersensitivite bildirilmiştir. Klinik olarak anlamlıhipersensitivitesi olan hastalarda NEUPOGEN uygulaması sonlandırılmalıdır. Filgrastimeveya pegfılgrastime hipersensitivite öyküsü olan hastalara NEUPOGEN uygulanmamalıdır.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli vardır. Filgrastime karşı antikor oluşum oranları genel olarak düşüktür. Antikor bağlanması, tüm biyolojiklerdebeklendiği şekilde meydana gelmektedir, ancak halihazırda nötralize edici aktivite ileilişkilendirilmemişl erdir.

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir.

NEETPOGEN’in miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililiği ve güvenliliği tespit edilmemiştir. NEUPOGEN bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloidlöseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özeldikkat gösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NEETPOGEN dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15; 17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, NEETPOGEN uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Diğer özel önlemler

Altı aydan fazla NEETPOGEN tedavisi gören ve altta yatan osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infıltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk dahayüksek olabilir. Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvardistres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmonerinfıltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmonerbelirtilerin başlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infıltrasyonun radyolojik bulgularınınortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, ARDS ön işaretleri olabilir. NEETPOGENtedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ilekarakterizedir. KKS semptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarındayoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır(Bkz. Bölüm 4.8).

Filgrastim ve pegfılgrastim alan hastalarda glomerülonefrit bildirilmiştir. Genel olarak, fılgrastim ve pegfılgrastim dozlarının azaltılmasından veya ilacın bırakılmasından sonraglomerülonefrite ilişkin olaylar düzelmektedir. İdrar tahlili izlemi önerilmektedir.

Kanser hastalarında özel önlemler

Filgrastim uygulamasını takiben yaygın olmayan splenomegali ve dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları fataldir. Sol üst abdominal ve/veya omuz ucu ağrısıbildiren filgrastim alan bireyler dalak büyümesi veya dalak rüptürü açısındandeğerlendirilmelidir.

Lökositoz 0,3 MU/kg/gün’ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda NEUPOGEN alan hastaların%5’inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, NEUPOGEN tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹/L üzerinde ise,NEUPOGEN tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan lökosit sayısının >70xl0⁹/L’yeyükselmesi halinde PKPH mobilizasyonu için uygulanan NEUPOGEN tedavisi kesilmeliveya dozu azaltılmalıdır.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlardakemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisiteartışına yol açabilir. Kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının kısa ürün bilgileri dikkatealınmalıdır.

Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeni gelişmesini önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı(örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi vetrombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesitavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombineedilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NEUPOGEN ile mobilize edilen PKPH’lerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Diğer özel önlemler

NEUPOGEN’in miyeloid progenitör hücrelerin önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NEUPOGEN, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofılprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofılcevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemikiliği infıltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda Graft versus hoşt hastalığı (GvDH) ve ölüm bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Büyüme faktörü tedavisine bağlıkemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ileilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçları yorumlanırken göz önündebulundurulmalıdır.

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine NEUPOGEN) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34⁺ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında birkarşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntemönermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülentedavinin amaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosüpresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2,0 x 10⁶/CD34⁺ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeydehızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da karmustin(BCNU) ile NEUPOGEN’in birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkiliolduğu gösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonununtedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksekdoz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikledikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçümkriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavişekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

NEUPOGEN tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısına ilişkin akımsitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başkalaboratuvarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatleyorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34⁺ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşıkancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın >2,0xl0⁶ CD34⁺ hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlariyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşmesağlamakta gibi görünmektedir.

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuvar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalıkkonularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde NEUPOGEN’in güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir.

NEUPOGEN alan hastalarda trombositopeni çok yaygın olarak bildirilmiştir. Bu nedenle, trombosit sayısı yakından takip edilmelidir.

İncelenen kişilerin %35’inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler < 100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin< 50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/L iseaferez uygulanmamalıdır.

Antikoagülan tedavi almakta olan veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayıları 70 x 10⁹/L düzeyini aşarsa, NEUPOGEN uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF’ler alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloid birklona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamakamacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik birkaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygınolmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.Dolayısıyla dalak boyu dikkatli izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerdeve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalakrüptürü tanısı düşünülmelidir.

Normal donörlerde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infıltratları ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphelenilenveya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, NEUPOGEN tedavisinin kesilmesidüşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkiliolabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler

Kan hücresi sayımları

NEUPOGEN kullanan hastalarda yaygın olarak trombositopeni geliştiği bildirilmiştir. Trombosit sayısı, özellikle NEUPOGEN tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir.Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm³ün altına düşen hastalardaNEUPOGEN dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayırıcı tanının yapılması için özel bir dikkatgösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotipdeğerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

NEUPOGEN ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıklıkta (yaklaşık %3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadecekonjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğalkomplikasyonlarıdır ve NEUPOGEN tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastalan sitogenetik anomaliler, MDS veyalösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir.Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşıkolarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Filgrastim uygulamasını takiben splenomegali vakaları çok yaygın ve dalak rüptürü vakaları yaygın şekilde bildirilmiştir. Sol üst abdominal ve/veya omuz ucu ağrısı bildiren filgrastimalan bireyler dalak büyümesi veya dalak rüptürü açısından değerlendirilmelidir.

Splenomegali, doğrudan doğruya NEUPOGEN tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (%31) palpabl splenomegali si olduğu saptanmıştır. Radyografıkolarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NEUPOGEN tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkarve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesiniyavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların %3’ünde ise splenektomi yapılması

gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Filgrastim uygulamasını takiben splenomegali vakaları yaygın şekilde bildirilmiştir. Sol üst abdominal ve/veya omuz ucu ağrısı bildiren filgrastim alan bireyler dalak büyümesi veyadalak rüptürü açısından değerlendirilmelidir.

Kan sayımları

NEUPOGEN tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NEUPOGEN’in başlangıç dozuna çok hızla yanıtverebilirler ve nötrofıl sayıları önemli oranda artabilir. NEUPOGEN uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS’nın her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için enaz haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada birMNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı NEUPOGENuygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortayaçıkabilir. Hastanın en düşük (çukur) ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNSölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NEUPOGEN uygulamasının hemenöncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif dağlar de ilişkili risk

Tek başına NEUPOGEN ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NEUPOGEN tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya dahaçok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski dahayüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infıltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infıltre edicienfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için,NEUPOGEN uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisidüşünülmelidir. NEUPOGEN’in kemik iliğini infıltre eden enfeksiyon ya da maligniteyebağlı nötropeni üzerindeki etkileri tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücreli anemi taşıyıcılığında ve orak hücreli anemi hastalığında özel önlemler

Orak hücreli anemi taşıyıcılığı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalarda NEUPOGEN kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir.Hekimler, orak hücreli anemi taşıyıcısı veya orak hücreli anemi hastalığı bulunan hastalardaNEUPOGEN reçete ederken dikkatli olmalıdır.

NEUPOGEN sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NEETPOGEN her 0,6 mg/mL doz başına 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

Enjeksiyona hazır şırınganın iğne kabı, alleıjik reaksiyonlara neden olabilecek kuru doğal kauçuk (lateks türevi) içerebilir.

Granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.